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Sirolimus 기반 면역억제제를 이용한 간이식 수혜자에서 C형 바이러스 간염 진행의 억제

Limiting hepatitis C virus progression in liver transplant recipients using sirolimus-based immunosuppression


Am J Transplant. 2011 Nov;11(11):2379-87.

유희철 전북대학교병원 외과 교수

배경 및 연구 방법

C형 바이러스 간염(HCV)은 간이식 후에도 재발되어 이식된 간에 섬유화를 진행시키며, 장기적으로는 이식편이 상실되는 근본적인 원인이다. Sirolimus의 항섬유화 효과는 동물모델에서는 관찰되어있지만, 간이식 수혜자에서는 아직 기술된 바가 없다. 2002년부터 2010년 사이 1,274명의 HCV 간이식 수혜자 중 주면역억제제로 sirolimus를 일차적으로 사용한 SRL 코호트군과, 한번도 sirolimus를 사용하지 않은 HCV 대조군으로 분류하여 조사하였다. 1년 단위로 계획 간조직검사를 시행하여 섬유화 단계(METAVIR 점수)를 기록하였으며, 조직검사 순응도는 1년과 2년 모두 80% 이상이었다.

연구 결과 및 결론

후향적 Intent-to-treat 분석 결과, SRL 코호트는 HCV 대조군에 비하여 섬유화의 진행(Stage ≥ 2)이 이식 후 1년(15.3% vs. 36.2%, p<0.0001)과 2년(30.1% vs. 50.5%, p=0.001)에서 유의하게 적게 나타났다. 부작용으로 인하여 sirolimus 투여가 중단된 경우가 있어 SRL 코호트군을 투여 기간으로 층화하여 재분류하였는데, sirolimus 투여 기간이 길수록 섬유화가 더욱 적게 나타나는 양상을 보였다. 다변량 분석 결과 sirolimus가 이식 후 1년과 2년에서 섬유화를 적게 하는 독립예측인자였다. 본 연구는 간이식 후 HCV 재발시 sirolimus가 간 섬유화의 범위와 진행률을 감소시키는데 긍정적 영향을 밝혀낸 최초의 연구이다.

논평

HCV 간기능부전환자에서 간이식후 HCV는 재발하여 간의 섬유화를 진행시키고, 결국 이식편의 상실을 초래하는 주원인이 된다. Collagen 침착이 간섬유화에 큰 영향을 미치는데 항섬유화 작용이 있는 mTOR inhibitors를 이용하여 이를 억제시켜 장기 생존율을 향상시키려는 연구가 활발이 이루어지고 있다. mTOR inhibitors의 항섬유화 기전으로는 typeⅠcollagen mRNA 합성을 감소하며, profibrotic growth factors(MGP-1, PDGF, TGF-β)의 발현을 억제하고, fibroblast의 흡착을 차단하며, plasminogen activator inhibitor-1의 발현을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 또한 JAKSTAT의 억제에 관여하여 interferon stimulating genes의 생산을 증가시켜 HCV의 복제를 억제하고, 결과적으로 HCV 섬유화에 영향을 미친다. 여러 동물실험에서 sirolimus를 투여하여 간섬유화 및 간경화가 감소하였다는 보고가 있었으나, 실제 임상에서 그 효용성의 평가에 대한 연구는 없었다. 본 연구는 처음으로 실제 임상에서 HCV 환자에게 이식된 간에 sirolimus의 항섬유화 효과를 조직학적으로 평가하였다는 것에 의미가 있겠다. 특히 sirolimus를 이식 초기인 7일 이내부터 투여하여 사용기간이 길수록 항섬유화 효과가 비례하여 나타남을 알 수 있었으며, 섬유화를 최소화하는 가장 강력한 독립예측인자인 것으로 밝혀졌다. 본 연구는 단일 병원에서 이루어졌으며, randomized trial이 아닌 제한점이 있지만, 비교적 높은 순응도(1년>90%, 2년>80%)를 보인 조직학적 결과를 바탕으로 데이터를 도출하였다는 점에서 그
의의를 가진다.