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Seprafilm® 유착방지제: 전임상, 동물 및 인체 연구에 관한 고찰

Seprafilm® adhesion barrier: (1) a review of preclinical, animal and human investigational studies.


Gynecol Surg. 2012 Sep;9(3):237-245.

김성훈 연세의대 세브란스병원 산부인과 교수

요약: 본 연구의 목적은 수술 후 유착방지제 SeprafilmTM(Genzyme Corporation, Cambridge, MA)에 관한 전임상, 동물 및 인체에 대한 연구를 찾는 연구자, 임상가 및 그 외의 사람들에게 하나의 자료를 제공하기 위함이다. 2011년 7월까지 발표된 모든 전임상, 동물, 인간의 복강 외(extra-abdominal)에 대한 Seprafilm 연구들이 이 자료에 포함되었다. Medline과 EMBASE 의약품 및 제약 데이터베이스에서 Seprafilm이 포함된 전임상, 동물, 인간의 복강 외에 대한 원저 연구들에 대한 검색이 행하여진 후 채택되었다. Seprafilm의 복강 내 사용에 대한 연구는 동반된 다른 논문에서 논의되었다. 데이터 추출은 체계적인 논문 재검토를 통하였다. 수술 기법으로 Seprafilm을 사용한 전임상, 동물, 인간의 복강 외 사용에 대한 연구의 요약이 데이터 생성을 위해 모아졌다. 복강 내 시술이 FDA에서 승인받은 Seprafilm의 임상적 사용은 일반 외과 및 부인과와 연관된 전임상 및 동물 연구들의 도움을 받았다. 몸의 다른 부위에 대한 전임상, 동물 및 인간 조사에 대한 연구 결과들이 복강 이외(nonabdominal)의 부위에 대한 Seprafilm 시술의 효용성과 안전성을 평가하는 추가적인 인체에 대한 임상 연구의 가능성을 높여주었다.

수술 후 유착은 소장폐쇄, 불임, 만성 통증 및 이후 수술의 어려움 등의 심각한 합병증을 유발한다. 현재까지 섬세한 수술 기법, 약제 개발, 새로움 기구 등의 개발이 있었지만 아직까지 수술 후 유착을 완전히 방지하지 못한다.
 
유착의 병태 생리
수술 후 유착 발생은 수술 과정 중에 손상받은 조직에 산소와 양분을 재공급하려는 신체의 반응이다. 조직 손상의 결과로써 수술로 인해 유발된 저산소증에 대한 반응으로 조직에서는 염증과 유사한 반응[히스타민, 시토카인 및 성장 인자 분비 >다형핵구 백혈구(polymorphonuclear leukocytes) 침윤 > 섬유아세포 이동]이 일어난다. 조직플라스미노겐 활성제(tissue plasminogen activator)의 활성이 소실되거나 없는 상황에서 생성된 섬유소덩이는 이동되어 오는 섬유아세포의 침윤이 일어나기에 충분한 시 간 동 안 지 속 된 다 . 이러한 과정은 손상된 조직의 remesothelialization에 요구되는 3-5일간 지속된다. 따라서, 이러한 수술 후 3-5일간의 과정에서 1) 유착 발생을 야기하는 분자 생물학적 과정을 막고, 2) remesothelialization이 완성될 때까지 유착의 발생을 물리적으로 분리하게 되면 유착의 발생을 줄일 수 있다.
 
Seprafilm 유착 방지제
Seprafilm은 sodium hyaluronate(HA)와 carboxymethylcellulouse(CMC)로 구성된 생체 흡수막으로 생체 내에서의 분해 및 청소율을 낮추기 위해 화학적으로 변형시켜 개발되었다. Seprafilm은 손상 조직에 부착 후 24-48시간 이내에 윤활성의 겔화되어 조직을 보호한다. 물리적 보호막을
형성한다는 것인데 이는 고체 형태에서 겔로 바뀌는 동안에 부피가 증가하고, 팽창 압력은 6.4 atm에서 0 atm으로 감소한다. 이러한 방어막은 7일 이내에 적용된 부위에서 흡수되어 이를 제거하기 위한 이차 수술을 필요로 하지 않는다. 또한 방사성 원소를 이용한 실험을 통하여 Separfilm이 28
일 이내에 신장을 통하여 완전히 배출됨이 밝혀졌다.
 
전임상 안전성 및 효용성 연구
Seprafilm은 여러 종의 동물 실험을 통하여 복강수술에서, 심지어 피나 세척액이 있는 상황이나 허혈 상태에서도 유착을 효과적으로 줄이지만 복막염이 있을 때에는 유착 방지의 효과가 떨어짐이 보고되었다. 수술 후 방사선 치료에 영향을 미치지 않으며, 암 치료에 있어 암세포의 성장을 증가시키
지 않고, 상처 부위로의 암세포 이식이나 원격 전이에 영향을 미치지 않음이 보고되었다. 또한 복강 이외의 부위, 즉 신경복원수술, 심장수술, 건(tendon)수술, 관절수술, 척추수술, 사시수술 및 고막수술 등에서도 효과적임이 보고되었다. 또한, 여러 전임상 안전성 연구를 통하여 Seprafilm의 면
역원성 및 생체적합성이 입증되었다. 쥐의 맹장에 상처를 낸 후 Seprafilm을 적용한 군과 적용하지 않은 군을 이용한 실험에서 적용 4일째에 적용군에 HA-CMC가 소실되면서 더 많은 대식 세포가 관찰되었으나, 28일째에 비적용군에서 더 두꺼운 육아 조직이 발생하였다. 이러한 유착을 통계적으
로 분석해보면 Seprafilm의 사용은 유착의 발생 및 정도 모두를 통계학적으로 유의하게 감소시켰다(p<0.001). 쥐의 자궁을 이용한 또 다른 실험에서는 Seprafilm을 사용한 군이나 melatonin(freeradical scavenger)를 사용한 군에서 비사용군보다 유착이 덜 생기며 이 두 가지를 모두 적용한 군
에서 유의하게 유착이 감소함을 보고하였다.
 
Seprafilm을 이용한 동물 연구
심장수술: 개, 돼지, 양, 토끼 등을 이용한 연구에서 대부분 심막의 유착을 감소시킨다고 보고하였으나 일부에서는 그렇지 않다고 보고하였다.
흉곽수술: 양을 이용한 개흉술 및 부분 흉막절제술 후 Seprafilm의 사용이 흉막 유착의 발생과 정도를 줄임이 보고되었다(p<0.001). 그러나 쥐의 식도를 사용한 실험에서는 Interceed 혹은 Seprafilm의 유착 방지 효과를 입증하지 못하였다.
혈관수술: 토끼를 이용한 실험에서 정맥 이식 접합 부위의 혈관 내막 증식 억제 효과가 입증되었다.
정형외과 수술: 닭을 이용한 건유착박리술과 토끼를 이용한 부분 굴근 건 손상-접합 모델을 통하여 유착 방지 효과가 입증되었다. 또한 토끼의 대퇴-경골 관절을 이용한 실험에서 관절강 내의 Seprafilm이 활액 내의 대식 세포에 의해 일시적으로 흡수되며 부분적 독성을 6개월간 나타내지 않음이 입증되었다. 쥐를 이용한 추궁절제술(laminectomy) Seprafilm의 적용은 GORE-TEX, Interceed에 비해서는 우월하게, ADCON-L에 비해서는 열등하지 않게 경막 외 유착을 방지함이 보고되었다.
안과 수술: 토끼를 이용한 사시수술 후 결막 유착 방지 효과를 알아 본 실험에서 Seprafilm 적용 후 섬유화가 의미 있게 감소하고(p<0.046), 염증이 증가하지 않음이 보고되었다.
이비인후과 수술: Guinea pig의 중이 점막에 상흔을 만들고 Seprafilm을 적용한 결과, 대조군에 비하여 유착이 감소하고 수술 3-6주 후 청력 반응이 감소되지 않음이 보고되었다.
 
Seprafilm을 이용한 인체 조사 연구 (Table1)
자궁 내 적용: 소파흡인술 후 Seprafilm 적용군과 대조군 사이의 향후 임신에 대한 연구를 보면 이전에 소파술을 시행받은 적이 없는 환자의 경우 시험군에서는 100%, 대조군에서는 54%에서 8개월 이내에 임신되었으며, 이전에 소파술을 받은 적이 있는 환자의 경우 시험군에서 33%, 대조군에서
22.7%에서 임신이 보고되었다. 자궁경을 통한 유착 방지 유무를 확인한 결과, 시험군에서는 10%, 대조군에서는 50%에서 유착이 관찰되었다.
심장수술: 관상동맥우회술 시행 후 Seprafilm 적용군에서는 53%(27-88%), 대조군에서는 71%(18-90%)에서 흉골후방 유착이 관찰되었다.
흉곽수술: 249건의 흉곽출구증후군 수술에서 사각근절제술 후 수술의 성공률은 늑골을 절제하지 않은 경우 70%, 늑골을 절제한 경우 74%였으며, 재수술 시 성공률은 78%였다. 10명의 재수술을 받은 환자군에서 Seprafilm을 일차 수술에서 적용한 경우, 지방과 신경근 사이의 유착이 감소되어 수
술이 용이하였음이 보고되었다.
혈관수술: 경정맥 박리 후 Seprafilm 적용군은 대조군에 비하여 치유 과정에 있어 차이가 없음이 보고되었다.
안과 수술: 4명의 사시 환자 수술 후 Seprafilm을 적용하였으며, 안압 조절, 공막판의 유지, 공막판과 결막 사이의 유착 방지에 있어 효과적이었다.
이비인후과 수술: 21명의 중이 및 유양돌기 진주종 환자에서 고막 성형 및 유양돌기절제술 후 유양돌기강에 Seprafilm을 적용한 결과, 유양돌기강의 통기를 보존하고 귀 후방 피부의 위축을 방지할 수 있었다.
신경외과 수술: 뇌부종을 감압하기 위하여 13명의 환자에서 두개성형술을 시행 후 Seprafilm을 적용하여 이후 수술이 용이하였으며, 출혈과 수술 시간이 단축되었고 측두근과 경막의 손상도 감소되었다.
 
논평: 결론적으로 본 연구에서는 전임상 실험을 통하여 Seprafilm의 분해되는 기전과 시간에 대한 정보를 얻을 수 있으며, 복강 이외의 부분에 Seprafilm이 효과적으로 적용된 동물 실험들을 살펴볼 수 있었다. 또한, 소수이기는 하지만 인체에 있어서도 성공적으로 적용된 연구들을 토대로 하여 Seprafilm을 복강 이외의 부분에 적용하는 것에 대한 대규모의 후향적 무작위 통제 임상 시험이 진행될 수 있을 것으로 사료된다.