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NK 세포와 동종항체에 의해 매개된 만성 동종이식편 거부반응의 새로운 경로

A novel pathway of chronic allograft rejection mediated by NK cells and alloantibody


Am J Transplant. 2012 Feb;12(2):313-21.

김성주 삼성서울병원 외과 교수

배경 및 연구 방법

Mouse를 이용한 심장이식 실험에서 class I MHC 항원에 대한 공여자 특이 항체(donor specific antibody; DSA)의 adoptive transfer를 통해 만성 동종이식편 혈관병증(chronic allograft vasculopathy; CAV)을 이끌어낼 수 있으며, 이는 보체반응과 독립적으로 발생한다. 저자들은 어떤 DSA가 CAV를 일으키는지 기전을 연구하였다. B6.RAG1(-/-) 또는 B6.RAG1(-/-) C3(-/-) (H-2(b) ) 쥐에게 B10.BR (H-2(k) ) 심장을 이식시키고 IgG2a, IgG1 또는 IgG2a DSA(anti-H-2(k) )의 F(ab’)(2) fragment를 반복적으로 투여하였다.

연구 결과 및 결론

Intact DSA는 일정하게 recipient에서 28일에 걸쳐 현저한 협착형 CAV를 발생시켰다. 반면 anti- NK 1.1를 사용하여 NK세포가 결핍되자 형태계측학적으로 측정한 DSA 유발 CAV가 유의하게 감소하였다. 성숙한 NK 세포를 유전학적으로 결핍(γ-chain knock out)시킨 recipient 역시 DSA 유발 CAV의 중증도가 감소하는 양상을 보였다. 이식 심장에 대한 직접적인 NK 반응성은 필수적이지 않았다. 즉 F(ab’)(2) DSA fragment를 intact DSA보다 두 배나 높게 투여하여도 CAV가 유의하게 발생하지 않았다. 이식 심장의 미세혈관 내피세포는 in vivo에서 DSA에 반응하여 pERK(phosphoextracellular signal-regulated kinase)의 expression을 증가시켰는데, 이는 F(ab’)(2) DSA로는 나타나지 않았던 반응이다.결론적으로, DSA 항체반응은 NK 세포를 통해 일어나며 Fc 의존적인 방식으로 CAV를 유발한다. 이러한 새 경로의 발견으로 만성 거부반응의 기전에 대한 가능성 있는 설명이 추가되었고, 최근 연구된 인간의 C4d-음성 만성 항체매개 거부반응과도 연관이 있을 가능성이 있다.

논평

Chronic allograft vasculopathy(CAV)는 임상에서 심장이식 후 graft의 survival에 관련된 중요한 인자이다. 본 저자들은 Mouse 심장이식 모델에서 CAV를 일으키는 방법이 complement fixing donor specific antibody(DSA) 뿐만 아니라 noncomplement fixing DSA에 의해서, 또한 complement cascade의 중요한 인자인 C3 없이도 유발될 수 있음을 확인하였다. CAV는 NK cell과 macrophage와 연관성이 높고 이러한 cell에서 release되는 r-INF과 chemokine의 역할이 알려져있다. 실험을 진행하여 B10.BR donor heart를 B6.Rag1 Knock out(T/B cell 이 기능을 못함)에 이식한 후 complement fixing donor DSA나 non complement DSA를 투여하면 CAV가 28일 이내에 발생하였고 이때 NK cell 기능을 못하게 하면 CAV를 효과적으로 막을 수 있음을 증명하였다. 하지만
이런 DSA는 intact한 경우에만 CAV를 유발할 수 있었고 F(ab’)(2) DSA fragment로는 CAV가 유발되지 않았다. 이는 intact DSA는 endothelial cell 내에서 ERK activation이 일어나지만 F(ab’)(2) DSA fragment만으로는 ERK activation이 일어나지 않음을 작용기전으로 보여주었다. 결론적으로 antibody mediated chronic rejection은 NK cell dependent 하고 complement independent함을 mouse 심장이식 모델을 통해 보여 주었다.