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JAK1/JAK2 억제제 ruxolitinib 치료를 받은 골수섬유증 환자 107명의 장기 추적 결과: 과거 치료 환자와 생존율 비교

Long-term outcomes of 107 patients with myelofibrosis receiving JAK1/JAK2 Inhibitor ruxolitinib: survival advantage in comparison to matched historical controls


Blood. 2012 Aug 9;120(6):1202-9.

정주섭 부산대학교 의학전문대학원 부산대학교병원 혈액내과 교수

 

요약: Ruxolitinib은 골수섬유증 치료에 효과가 확립된 JAK1/JAK2 억제제이다. 본 연구에서는 MD Anderson Cancer Center(MDACC)에서 제 1/2상 임상시험에 참가한 중등도-2(intermediate-2) 혹은 고(high)위험군 골수섬유증 환자 107명을 분석하였다(예후 인자: Hb <10 g/dL, WBC <4×109/L 혹은 >30×109/L).
평균 추적 기간 32개월 후, 58명(54%) 환자가 ruxolitinib을 계속 복용하고 있었고 생존율은 69%이었다. Ruxolitinb 치료로 비장비대와 증상의 완화 효과는 장기간 지속되었다. 비장크기가 50% 이상 감소하는 환자군은 그 치료화 지속 평균 중앙값이 166주이었으며 35% 이상 감소하는 환자군으로 분석하면 그 중앙값이 93주이었다. 치료는 수용할만하였고 약물 중단 비율은 1, 2, 3년에 각각 24%, 36%, 46%이었다. 치료 중단 이유는 사망(12%), 질병 진행(11%), 동의 철회(7%), 의사의 판단(5%), 독성(3%)의 순이었다. 급성백혈병으로 전환된 환자는 9명(8.4%)이었다.
MDACC 환자 107명의 생존율은 과거 치료군과 비교할 때 유의한 향상을 보였다(p=0.005). 특히 고위험군에서 생존율 차이가 크게 나타났다(p=0.006). 더구나 MDACC 환자 중 고위험군 환자는 중등도-2 위험군과 같은 생존율을 보였다(Fig. 1). 비장비대가 50% 이상 감소하는 환자는 25% 이하 감소하는 환자에 비해 유의한 생존율 향상이 있었다(p<0.0001). 약물중단 비율과 치료중단 이유를 다른 연구(1/2상 51명, 3상 COMFORT-1 연구 155명)와 비교 분석한 결과, ruxolitinib을 적절한 용량으로 지속적인 투여(10 mg BID~25 mg BID) 시 생존율 향상을 포함한 임상적 혜택에 영향을 미쳤을 것으로 판단된다.
결론적으로 골수섬유증 치료로써 장기간의 ruxolitinib 치료는 생존율을 포함한 질병 경과에 효과적인 것으로 나타났다.
 
논평: 골수섬유증은 비장비대와 전신 증상(피로감, 체중감소, 야간 발한, 발열, 소양감)을 동반하는 필라델피아 염색체-음성 골수증식성 질환이다. 최근까지 약물 치료는 효과적이지 못하며 증상에 따른 대증요법에 불과하다. 비장절제술 및 비장 국소방사선 치료가 시행되고 있으나 치료의 위험도와 그 효과면에서 제한적이다. 동종 조혈모세포이식이 유일한 치료법이나 극소수의 환자만이 그 혜택을 보고 있다. 최근에는 JAK -STAT 경로 중 JAK1과 JAK2의 돌연변이가 질병과 관련이 규명되었고 그 억제제인 ruxolitinib이 몇 가지 임상연구(study INCB 1824-251, COMFORT-I&II)를 통하여 그 효과가 입증된 바 있다. 즉, 비장크기를 감소시키고 질병과 관련된 증상을 지속적으로 완화시켰으며, 이런 결과를 토대로 FDA에서 ruxolitinb을 골수섬유증 치료제로 승인하였다. 그러나 ruxolitinb의 장기간의 효능과 안전성에 대한 자료는 제한적이므로 본 연구는 장기 생존율과 효능 지속 기간에 대한 ruxolitinb 효과를 분석한 것이다. 그 결과는 장기간의 ruxolitinib 치료가 골수섬유증에 효과적이며 질병 경과에 유익한 것으로 분석되었다.
본 연구는 골수섬유증 치료제, ruxolitinib에 관한 임상연구로서 대조군을 과거 치료군으로 설정하여 분석하였다는 한계도 있지만 향후 임상연구 및 환자 치료에 좋은 자료가 될 것으로 판단된다. 또한 본 논문을 충분히 이해하기 위해서는 선행 연구(study INCB 1824-251, COMFORT-I&II)에 대한 이해가 필요할 것으로 본다.
 
참고문헌
  1. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):787-98.
  2. Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1117-27.
  3. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib JR, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):799-807.
  4. Dupriez B, Morel P, Demory JL, et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring system. Blood. 1996 Aug 1;88(3):1013-8.