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Drotrecogin의 부침(浮沈)

The rise and fall of drotrecogin alfa (activated)


Lancet Infect Dis 2012 Sep;12(9):649-51

김백남 인제대학교 의과대학 감염내과 교수

Comment

활성화단백질 C의 인간재조합형태인 drotrecogin의 역사는 응고병증과 염증이 연관 있고 이것들이 패혈증에 의한 기관 부전의 발생에 서로 상승효과를 일으킨다는 비교적 빈약한 아이디어로 시작되었다. 그러므로 이 약제는 패혈증 환자에게 잠재적인 이득이 있을 것으로 추정되었다. 이 약제가 종에 특이적이기 때문에 척추동물에서 긍정적인 시험 결과가 바로 사람에서 무작위 이중맹검 위약대조군 다기관 임상시험(PROWESS)의 기반이 되기에 충분하였다.1 이때부터 이야기는 속도를 내기 시작한다. 인상적인 효능 덕에 PROWESS 시험은 조기에 종료되었다.1이 치료로 28일 사망률의 절대위험차이는 6.1%이었고 상대위험비 감소는 19.4%이었으며, 질병의 중증도와 생존이득 사이 논리적 관계가 관찰되었다.2 이 약제는 이 유일한 연구 결과를 토대로 허가되었는데, 얻어진 자료가 충분히 설득력 있고 임상적 필요성이 상당한 경우 흔히 있는일이다.
그러나 그 후 일이 잘못되기 시작하였다. Drotrecogin 치료는 중증이 아닌 패혈증3 환자와 소아4 환자에게는 이득이 없다고 보고되었다. PROWESS 시험 결과와 현저히 다른 차이를 설명할 만한 합리적인 이유가 존재하였을지라도 의심의 씨앗은 뿌려졌고 유럽의 감독기관들은 PROWESS 시험에서 발견된 이득을 확인할 새로운 무작위 다기관 위약 대조군시험을 요구하였다. 그것의 후속인 PROWESS SHOCK 시험은5 drotrecogin 치료에 이득이 없음을 보여주었다. 분명히 PROWESS SHOCK 시험은 심각한 제한점이 있었다. 그 중 하나로 전체 사망률이 25%로 매우 낮았는데 이 수치는 최근 보고된 패혈성 쇽의 사망률인 35~50%보다 현저히 낮았다.6,7
그럼에도, PROWESS SHOCK 시험의 직접적인 결과로5 제조사인 Eli Lilly는 시장에서 철수를 결정하였고 이제 이야기는 다소 슬픈 결말을 맺는다. 그런데 이는 너무
성급한 결말이 아닌가? 연구를 더 했어야 하지는 않았는가? 이런 질문에 대답하기는 어렵다. 처음과 후속 임상시험을 둘러싼 비평은 회의적인 감정을 불러 일으켰고 이는 PROWESS SHOCK 시험 결과와 혼합되어 임상시험을 더 진행하지 못하게 만들었을지 모른다. 그러나 우리는drotrecogin이 효과가 없다고 정말 확신하는가? 초기 개발단계부터 우리는 이 약제의 작용방식에 대해 많이 알고 있었다. 처음에는 항응고제로 간주하였으나, 혈관내피세포 단백질 C 수용체에 작용하는 세포방어효과가 있다고 알려졌고8 CD11b/CD18 수용체9 혹은 CD8 양성 수지상세포에10 대한 더 복잡한 효과가 있음이 발견되었다. 항응고효과가 적은 관련 화합물도 방어효과가 있다.11 게다가 동물에서 여러 가지 연구로 치료성적이 향상되었고, PROWESS를 포함한 여러 임상시험에서 효능이 있음이 나타났다. 예를 들어, 다기관 연구에서12 여러 가지 치료법을 함께 적용함으로써 패혈증 환자의 사망률을 줄일 수 있었는데 drotrecogin 사용이 지금까지는 가장 유의한 치료법이었다.
Lancet Infectious Diseases 이번 호에서 Andre Kalil와 Steven LaRosa는13 지난 10년 동안 drotrecogin의 효과와 안전성에 대한 연구 결과를 고찰하였다. 그들은 몇 가지 대조시험과 단일군 연구 결과에서 45,000명이 넘는 환자의 자료를 확인하였고 치료성적을 PROWESS 시험 그리고 PROWESS SHOCK 시험과 비교하였다. 그들의 완벽한 분석 결과 drotrecogin 치료군에서 대조군과 비교하여 원내 사망률의 비교위험도는 18% 감소하는데, 이는 PROWESS 시험 결과인 15%와 유사하였다.1 사망률 감소는 예상대로 중증도와 비례하였다.2 단일군 연구에서는 drotrecogin 치료군의 원내 사망률이 PROWESS 시험보다 높았다(41%
vs. 31%). 중증 출혈도 PROWESS 시험보다 많았다(5.6% vs. 3.5%). 그러나 회귀분석에서 drotrecogin 치료에 따른 전반적인 이득은 PROWESS 시험보다 높아, 대조군 사망률이 1% 증가할 때마다 사망의 상대위험도는 1.3% 감소하였다. 그러므로 drotrecogin는 원래의 PROWESS 시험 환자군과 비교하여, 더 중증인 환자에게 투여되어왔고 출혈 비율이 다소 높았으나 효과적인 것 같다. 이 자료가 최고 수준의 증거는 아닐지라도 저자를 포함한 많은 사람들이 실생활 연구에서 보다 많은 것을 배울 수 있을 것으로 보고 있다.
그러면 이제 우리는 어떻게 할 것인가? Drotrecogin을 소생시켜 새로운 장을 쓸 수 있을까? 아니다. 이미 Eli Lilly는 포기하였고 이 약제는 쉽게 다시 생산될 것 같지 않다.그러면 새로운 주인공은? 패혈증에 대항하는 다른 약제는? 여기에 대한 해답도 어려울 것 같다. 한 가지 약제가 시장에 허가되기 전에 긍정적인 임상시험 결과 두 가지를 당국이 요구할지 모르고 그래서 개발비가 이전보다 높고 그 위험을 떠안을 만큼 가치가 있지도 않다는 점을 제약회사는 알고 있다. 연구의 이러한 측면은 버려야 하고 패혈증의 높은 사망률은 받아들여야만 하는가? 아니다. 패혈증의 사망률은6,7 수용할 수 없을 정도고 새로운 약제는 긴급하게 필요하다. 연구자들은 drotrecogin으로부터 교훈을 얻어야 한다. 패혈증을 목표로 하는 것 자체가 이질적인 환자군에서 치료성적을 향상시키려는 치료제 개발에 대한 부적합한 접근이었음을 깨달아야 한다. 제시된 치료법에 이득이 있을 환자를 효율적으로 선별하는 것이 필요하다. 최근 몇몇 연구는 아래와 같은 과정으로 진행하였다. 예를 들어, 재조합 thrombomodulin 연구는 패혈증 자체보다는 패혈증 관련 응고병증을 표적으로 하였고(미발표 자료) 패혈증에서 alkaline phosphatase에 관한 연구는14 패혈증에 연관된 신기능을 표적으로 하였다.
Kalil과 LaRosa의 메타분석과 메타회귀분석13 결과는 drotrecogin이 효과적이었거나 여전히 효과적일 수 있음을 시사한다. Drotrecogin의 철수로 일부 환자에게 효과적인 치료를 거부하지는 않았는지? 대신에 이 약제 사용으로 이득을 볼지 모를 환자를 선별하는 것에 중점을 두어야 하지 않나? 목욕물과 함께 아기를 던져버리는 것은 아닌가?

참고문헌
1. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al, and the Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699–709.
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