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패혈증 연구에 새로운 방향이 필요하다

Sepsis studies need new direction


Lancet Infect Dis 2012; 7: 503-505

이동건 가톨릭대학교 의과대학 감염내과 교수

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패혈증은 히포크라테스 시절부터 알려졌던 질환으로 의대생이 배우고 있고 대부분의 의사들이 현장에서, 특히 패혈성 쇽이 발생했을 때, 잘 인지하고 있다. 그러나 수개월 전 패혈증 치료제로 특정되어왔던 drotrecogin alfa (human recombinant activated protein C)를 제조회사가 퇴출하기로 결정했고 그 이유는 효능을 입증하는 데 실패했기 때문이다.1 Toll-like receptor 4 blocker eritoran의 3상 임상 연구2는 일차 효능 목적에 도달하지 못했고, telactoferrin (human recombinant lactoferrin)의 2~3상 연구는 독성으로 중단되었다.
지난 수십 년간 패혈증 치료는 확실히 개선되었지만 패혈증을 특정하는 치료는 없었고 아직도 증례 치명률은 20%가 넘는다. 이런 우울한 결과들에 2가지 중요한 질문이 있다: 첫 번째, 선천면역과 패혈증의 병인에 대한 획기적인 기초 연구가 수십 년간 발전했는데 왜 새로운 치료법으로 제시할 수 있는 표적 후보물질이 없느냐? 두 번째, 패혈증 연구 중단을 선언하고 완전히 다른 방향으로 접근해야 한다고 하려면 얼마나 많은 추가 연구가 있어야 하겠느냐?
패혈증 연구가 실패하는 이유는 많이 있다.3 기초과학은 쟁점이 아니고 효과 없는 약제와의 병용, 임상연구 디자인의 실패, 신호 대 잡음비가 매우 낮기 때문이다. 패혈증의 역설 중에 하나는 비록 의사들이 임상적으로 패혈증을 인지한다고 믿더라도 역학적, 생화학적 혹은 분자적으로 정의하기가 매우 어렵다는 것이다. 전신염증반응증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)으로 널리 알려진 기준의 뒤에는 패혈증 연구에 사용되는 연구계획서에 많은 차이가 있다. 즉, 사실 우리는 완전히 같은 것을 연구하는 것이 아니다.4,5 패혈증 연구를 하는데 환자를 선택하기 위한 믿을 만한 생물표지자가 없다는 점이 문제가 있다. 따라서 연구집단에 이질성이 있고 이는 왜 분명히 구별할 수 있는 신호를 얻는 것이 이렇게 힘든지에 대한 이유가 된다.
패혈증에 사용하는 새로운 약제들로 임상연구를 하는 가설은 ‘이상 면역반응을 수정하면 장기손상이 덜 해질 것이다’이다. 그러나 Xio 등의 연구는6 패혈증에서 면역조절 유발에 새로운 관점을 제시하고 있다. 연구자들은 중증 외상과 화상 후, 저용량 내독소를 접종한 건강한 사람들에서 순환하는 백혈구 내 transcriptome을 기술했다. 놀랍게도 자극의 종류에 상관없이 연구자들이 명명한 genomic storm이라고 부르는 현상이 관찰되었고 이는 80% 이상의 세포 기능과 회로를 포함했고, 모두 proinflammatory, regulatory system에서 동시에 발생했다. 이 변화는 수 시간 이내에 시작되었고 수 일 혹은 수 주간 지속되었으며 그 후에 발생하는 합병증과 독립적으로 일어났다. 연구자들은 “이는 외상 후 다수의 면역 합병증을 치료하는 단일제제를 찾아내는 일은 있지 않을 것 같다”고 말하고 있다. 비록 패혈증 환자를 직접 연구하지는 않았지만 패혈증 연구의 결론은 비슷할지 모른다.
패혈증은 의심할 여지없이 인지된 임상 증후군이고, 우리는 초기에 항생제 사용, 원인제거, 혈류역학관리 향상 등으로 패혈증 치료 결과가 향상되고 있음을 알고 있어야 한다. 그러나 표현형은 균일하지 않다. 급성 수막구균성 패혈증에 걸린 18세 환자를 치료하는 것과 70세 인공호흡기관련 폐렴 환자를 치료하는 것은 아마도 다를 것이다. 제약회사의 연구투자 회수를 위해서는 많은 환자에게 사용할 수 있는 약제를 개발해야 한다고 생각하는 많은 연구자들은 다양한 환자들에게 사용할 수 있는 마법의 탄환이 반드시 있을 것이라고 계속 믿고 있다.
3상 연구에서 재현가능한 이득이 없고 일부는 통계적으로 해롭다고 알려진 상태에서 표준 SIRS에 해당하는 환자들을 대상으로 임상연구를 진행하는 것이 윤리적인가?7,8 암환자에서 정확한 분자 표적을 발견하고 이것이 도움이 될 수 있는 작은 집단을 대상으로 임상시험을 함으로써 많은 발전이 있었다. 연구자들은 패혈증이 있는 모든 환자가 아닌, 임상적으로 미생물학적으로 확인된 특정 감염질환 환자에게 연구를 진행해야 한다. 또한 real-time genomic (혹은 proteomic) signature를 응용하면 충분히 동일한 성질의 환자를 대상으로 조직손상회로의 특정부분을 수정할 수 있는 표적치료제를 이용하여 연구를 진행할 수 있을 것이다. 이런 도전은 임상연구자와 제약회사 모두를 설득하여 현재의 체계를 변화시킬 수 있을 것이다.