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제2형 당뇨병 환자에서 thiazolidinedione 사용과 암 발생 위험: 홍콩 당뇨병 등록(Hong Kong diabetes registry) 연구

Use of thiazolidinedione and cancer risk in Type 2 diabetes: The Hong Kong diabetes registry


diabetic research and clinical practice 2012;97:e13–e17.

최경묵  고대구로병원 내분비내과

 

 

초록 : 저자들은 등록 시 암이 없었던 6,074명의 중국인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 티아졸리딘디온(thiazolidinedione, TZD)의 항암 효과에 대하여 조사하였다. 평균 4.93년의 추적 기간 동안 270명의 환자가 암이 발생하였다. TZD의 사용은 다중변수(multivariable) 분석에서 용량 의존적으로 (dose-response) 암 발생 위험 감소와 연관되었다.
 
서론 : TZD는 PPAR-g (peroxi-some proliferator-activated receptor-g)에 결합하는 새로운 계열의 경구 항당뇨병 약물이다. TZD는 preadipocyte의 분화 촉진 및 인슐린 민감도 증진과 염증의 감소를 동반한 이소성 지방분포(ectopic fat distribution)의 감소 효과 외에도 항분열(anti-mitotic), 항암 효과를 가진다는 실험 연구가 보고된 바 있다. 또한 PPAR-g 작용제는 인슐린 성장인자-I (insulin growth factor-I, IGF-I) 경로의 구성 요소를 억제하고 AMPK (AMP-activated protein kinase) 활성도를 조절하여 암 위험도를 낮춘다. 최근 메타 분석은 rosiglitazone으로 치료받은 환자의 암 발병률 감소를 보고하였다. 저자들은 이전 연구에서 HDL 콜레스테롤이 낮은 환자를 대상으로 AMPK 경로의 활성화에 의한 metformin의 암 발생 감소 효과를 알아본 바 있다. 본 연구는 홍콩 당뇨병 등록 연구 자료를 이용하여 TZD가 암 발생 위험도를 낮추는지에 대하여 알아보았다.
 
대상과 방법 : 대상군과 측정 방법은 이전의 논문에서 기술된 바와 같다(Yang et al. Diabetes Care 34:375-80, 2011). 홍콩 당뇨병 등록 연구는 1996년 12월부터 2005년 8월까지 분석에 필요한 완전한 약물 사용 자료를 연속적인 코호트 자료로 조사하였다. 모든 환자의 서면 사전 동의와 함께 Hong Kong Chinese University의 IRB 승인을 획득하였다. 등록된 7,387명의 당뇨병 환자 중 (1) 제1형 당뇨병이거나 당뇨병의 분류가 누락된 경우 328명, (2) 비중국인이거나 국적이 알려지지 않은 45명, (3) 등록 시 암의 병력이 있거나 항암 치료를 받는 45명, (4) 분석에 사용되는 변수가 누락된 736명, (5) 등록되기 전 2.5년간 TZD를 사용한 29명을 순차적으로 제외하였으며, 최종적으로 6,074명을 대상으로 분석하였다. 약물 사용 자료는 연구에 포함된 공공 병원에서의 약물 사용 시작과 중단 시기까지의 내역이 기록되어 있는 병원 당국 중앙컴퓨터시스템으로부터 추출하였다. 저자들은 추적 기간 동안 첫 번째 치명적인 암과 비치명적인 암을 구분하였고 기존 연구에 기술된 바와 같이 연구 중단시점까지 추적하였다.
Cox proportional hazard regression을 사용하여 rosiglitazone과 pioglitazone 일일 사용량의 중간값 중큰 값으로 계산된 TZD의 일일 약물 사용양의 중간값으로 기준 시점에서 암, 사망 또는 2005년 7월 30일 연구 중단 시점까지의 추적기간 동안 암 발생에 대한 TZD 사용의 위험비(HR)와 95% CI를 분석하였다. 각 약물의 일일 사용량은 전체 사용량을 처방된 날수로 나누어 구하였다. 약물 사용의 정의는 sulfonylurea와 metformin 사용과 암의 상관관계를 조사한 기존의 코호트 연구에 보고된 것으로 사용하였다. 저자는 임상연구가 아닌 환경에서 TZD 사용이 암에 미치는 효과에 대한 바이어스(bias)를 살펴보았고 비사망 시간 바이어스(immortal time bias)가 아닌 약물 사용의 적응증 바이어스(indication bias), prevalent user bias가 주요한 바이어스라는 것을 발견하였다. 공변량(covariates)을 보정하기 위하여 구조화된 보정 설계 방법(structured adjustment scheme)이 사용되었다. 첫째, TZD 사용의 암에 대한 위험비를 단변수 분석으로 구하고 다음으로 연령, 성별, 직업 상태, 흡연, 음주, 당뇨병 유병 기간, 체질량지수(BMI . 27.6 또는 24.0 kg/m2), 당화혈색소(HbA1c), 등록 시 수축기혈압, LDL 콜레스테롤 관련 위험인자(LDL-C . 3.8 mmol/L, LDL-C , 2.8 mmol/L와 알부민뇨), HDL 콜레스테롤 및 중성지방과 암의 비선형 연관관계, 추적 기간 동안의 glibenclamide, gliclazide, metformin, statin, fibrate, RAS (renin angiotensin system) 억제제, 인슐린 투여로 위험비를 보정했다. 그리고 추적 기간 동안의 TZD 사용을 propensity score의 십분위수에 기준한 stratified Cox 모델을 이용하여 보정하였다. 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의하다고 간주하였다.
 
결과 : 코호트의 연령의 중앙값은 57세(25th~75th percentiles:47~67), 당뇨병의 평균 유병 기간은 6년(2~11)이었다. 추적 기간의 중앙값 4.93 (2.83~6.99)년 동안 270명 환자에서 암이 발생되었고, 376명이 pioglitazone (58명), rosiglitazone (313명) 또는 모두 복용(5명)하고 있었다. 그 외 TZD계 약물은 코호트에 의해 분석하지 않았다. 추적 기간 동안 TZD 비사용군에서는 4.7%에서 암이 발생한 것에 비해 TZD 사용군의 0.53% (2명)에서 암이 발생하였다(P< 0.001). 등록 시 TZD 사용군은 비사용군에 비해 더 젊고 BMI가 높으며 당뇨병 유병 기간이 길고 HbA1c가 높고 대사적 특성(metabolic profile)이 더 나빴으며 추적 기간 동안 TZD 비사용자에 비해 다른 약물을 사용할 가능성이 있었으나 사망 가능성은 더 낮았다. 단변수 분석과 다변수 분석 모두와 추적 기간 동안 TZD 사용을 추가로 보정한 분석에서도 TZD 사용군은 비TZD 사용군에 비해 암의 발생 위험이 낮았다. TZD 사용과 암 발생의 낮은 위험도와의 관계는 용량 의존적으로 나타났다.
 
고찰
본 연구에서 TZD 사용은 제2형 당뇨병을 가진 중국인에서 용량 의존적으로 암의 위험을 83% 낮추는 것으로 분석되었다. 이러한 암의 위험 감소는 과거 저자들의 연구에서 HDL-C , 1.0 mmol/L (HR: 0.30, 95% CI:0.13~0.70) 또는 . 1.0 mmol/L (HR: 0.51, 95% CI:0.31~0.82)인 연구 대상군 중 metformin 사용군에서 관찰되었던 것보다 더 크게 나타났다.
TZD의 항암 특성은 생물학적으로 가능한 것으로 보인다. TZD는 PPAR-γ 활성도와는 독립적인 방식으로 활성화된 AMPK에 의한 광범위한 대사 기능을 가진다. 종전의 분석 결과는 metformin의 항암 효과가 AMPK 경로에 의해 중재된다고 제안하였다. 그러나 본 연구의 효과 정도가 metformin보다 더 크기 때문에 관찰된 TZD의 항암 효과가 AMPK 경로만으로 설명될 수는 없다. 과거 여러 연구들에서 PPAR-g 작용제가 IGF-I 경로의 여러 요소와 상호작용하여 그 활성도를 저하시킨다는 점을 보고한 바 있었으며, IGF-매개 경로(IGF-mediated pathway)가 TZD의 항암 효과에 부분적으로 기여하는 것을 시사한다.
본 연구는 최근 rosiglitazone으로 치료받은 환자군이 대조군에 비해 유의하게 암 발생률이 낮은 결과를 보인 무작위 대조군 메타 분석과도 일치한다(0.23 vs. 0.44, P<0.05). 한편, 미국의 대규모 당뇨병 환자 코호트 연구에서 시간 의존적인 약물 사용 Cox 모델 분석 시 2년 이상의 pioglitazone 복용이 방광암의 증가된 위험도와 관련이 있다는 보고는 흥미롭다. 이런 점에서 암에 미치는 약물의 효과를 나타내는 시간 의존적인 Cox 모델은 치료의 결과에 반하는 바이어스가 될 수 있다. 본 연구에서의 TZD 사용자의 작은 숫자는 TZD 사용과 방광암과 같은 특별한 부위의 암과의 관계성을 확인하기에는 한계가 있다.
TZD 사용군은 혈당 조절이 어려운 군으로서 고혈당 자체가 암의 위험도를 증가시키기 때문에 비사용자군에 비해 암의 위험도가 높다. 그럼에도 불구하고 TZD 사용 적응증을 보정하기 위한 propensity score의 적용 전후에 HR은 0.17에서 0.18로 효과 크기가 작게 변화하며 이는 보정되지 않은 약물의 적응증 변수가 있다고 하더라도 매우 작다는 것을 보여준다.
결론적으로 관찰연구의 고유의 한계와 적은 숫자의 TZD 사용군에도 불구하고 본 연구는 TZD 사용이 제2형 당뇨병 환자에서 항암 효과를 가져오는 결과를 보여준다.