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제2형 당뇨병 환자에서 GLP-1 유사체인 liraglutide 하루 1회 투여 시 식욕, 에너지 섭취와 소비, 그리고 위배출능에 미치는 영향

Effect of the once-daily human GLP-1 analogue liraglutide on appetite, energy intake, energy expenditure and gastric emptying in type 2 diabetes


diabets research and clinical practice. 2012;97:258–266
 
김상용  조선대병원 내분비내과
 
 
요약
 
목적 : Liraglutide는 제2형 당뇨병 환자의 체중을 감소시킨다. 본 연구는 이러한 효과에 대한 작용기전을 알아보고자 하였다.
 
방법 : 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide, glimepiride, 그리고 위약이 식욕, 에너지 섭취와 소비, 오심, 위배출능, 위전정부 팽만, 체중, 위장관계 호르몬, 공복 혈당 및 휴식 시 에너지소비량(resting energy expenditure, REE)에 미치는 효과를 비교하였다. 환자군은 각각 치료 A군(liraglutide-placebo), B군(placebo-glimepiride), C군(glimepiride-liraglutide)으로 무작위 배정되었으며, 각 4주의 치료 기간 마지막에 평가를 시행하였다.
 
결과 : Liraglutide 군에서 위약이나 glimepiride 군에 비하여 에너지 섭취는 적고 24시간 휴식 시 REE는 높았다(p= ns). 또한 liraglutide 군에서 placebo나 glimepiride 군에 비하여 공복감은 더 적었고(p = 0.01), 식사 시간은 liraglutide 군에서 위약군에 비하여 짧았다(p =0.002). Liraglutide 사용 후 위약이나 glimepiride를 사용한 후보다 paracetamol의 곡선하면적(AUC0~60 min)과 최고혈중농도(Cmax) 는 적었으며(p < 0.01), 공복 시 peptide YY도 적었다(p # 0.001). 체중은 liraglutide 사용군에서 위약과 비교하여 1.3 kg, glimepiride와 비교하여 2.0 kg의 감소를 보였다. 위전정부 팽만이나 오심, 기타 위장관계 호르몬은 세 군에서 큰 차이를 보이지 않았다.
 
결론 : Liraglutide는 위배출능을 감소시키고 체중 감소를 야기한다. Liraglutide의 체중 감소 유발 기전은 에너지 섭취와 소비의 복합적인 작용으로 발생하리라 사료된다.
 
 
논평
 
병인론적인 개념에서 제2형 당뇨병은 말초기관에서의 인슐린 기능저하(인슐린 저항성)와 췌장 베타세포의 분비능 저하가 특징적이다. 최근 장관내 호르몬인 인크레틴에 대한 연구는 제2형 당뇨병의 병인을 밝히는 데 있어 많은 각광을 받고 있으며, 또한 당뇨병의 치료에 있어서도 새로운 개념의 치료로 도입되고 있다. 실제 GLP-1 (glucagon-like peptide-1)은 장관의 L세포에서 장관 내 영양분 또는 혈당 농도에 자극을 받아 분비되는 호르몬으로서 강력한 인슐린 분비를 자극하는 효과가 있으며, 포도당 농도의 자극에 의한 인슐린 분비만을 촉진하는 성질을 가지고 있어 이론적으로는 저혈당을 유발하지 않으면서 효과적으로 혈당 조절을 할 수 있을 것으로 생각되었으나, 실제 혈중 반감기가 2분에 지나지 않아 약제로 개발되기까지 많은 노력을 필요로 하였다.
최근 개발된 liraglutide는 유전자 변형으로 인간의 GLP-1과 97%의 유사성을 보이고, DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 효소에 의한 분해에 저항성을 보여 1일 1회 피하주사가 가능하게 만들어진 GLP-1 유사체이다. 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 임상연구에서 liraglutide의 투여는 혈당의 조절과 함께 체중을 감소시키는 결과를 보였다. 또한 당뇨병이 없는 비만한 환자에서 liraglutide는 7.8 kg에 달하는 체중 감소 효과를 나타내었으며, 이러한 효과는 오심이나 구토 등의 부작용과는 무관하였다. Liraglutide의 체중 감소 효과는 GLP-1에서와 같이 시간의 지연, 포만감과 휴식 시 REE의 증가, 그리고 다른 위장관계 호르몬의 분비 변화 등에 기인할 것으로 생각되고 있다. 본 연구는 실제 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide의 투여 시 나타나는 체중 감소에 대한 작용기전을 알아보고자 한 연구이다. 4주간의 짧은 기간에도 불구하고 liraglutide 사용군에서는 위약이나 설폰요소제 사용군에 비하여 각각 1.3 kg과 2.0 kg의 체중 감소를 보였으며, 이와 함께 공복감과 식사 시간의 감소, 위배출 시간의 지연, 그리고 공복 시 peptide YY 농도의 감소 등이 의미 있는 변화로 관찰되었다. 통계적으로 유의하지는 않았으나 에너지 섭취와 휴식 시 REE 또한 감소되는 양상을 보였으며, 이러한 결과는 오심이나 구토 등의 부작용과는 관련 없었다. 이러한 결과로 볼 때 liraglutide의 체중 감소 효과는 에너지 섭취와 에너지 소비의 복합적인 작용으로 생각되며, 내인성 GLP-1이나 다른 GLP-1 유사체인 exenatide와 유사한 것으로 사료된다.
당뇨병의 치료제를 선택함에 있어서 체중의 변화는 매우 중요한 선택의 요인이 된다. 기존의 당뇨병 약제의 경우 metformin을 제외한 약제들은 대개 체중을 증가시키며, 당뇨병 환자에서 약물 치료 중 발생하는 체중의 증가는 치료의 순응도를 떨어뜨릴 뿐만 아니라 그 자체로도 심혈관질환 등 혈관합병증의 위험도를 증가시키는 독립적인 인자가 된다. 경구 약제뿐만 아니라 인슐린도 역시 가장 큰 사용 저해 요소가 체중 증가라는 점은 우리에게 시사하는 바가 크다. 최근 사용되고 있는 인크레틴제제들은 이러한 점에서 큰 이점을 지닌다. Exenatide나 liraglutide 모두 혈당 강하와 함께 의미 있는 체중 감소의 소견을 보이며, 이러한 점은 제2형 당뇨병 환자에서 약제의 선택 시 주된 고려인자가 될 수 있을 것이다.
GLP-1 유사체와는 달리 DPP-4 억제제는 내인성 GLP-1의 혈중 농도를 증가시키는 특성으로 인하여 체중증가 면에 있어서는 중립적이지만 기존의 설폰요소제나 치아졸리딘 등의 약제와 비교할 때 체중 증가를 일으키지 않는다는 점에서 장점이 된다. 또한 GLP-1의 특성상 포도당 농도의 자극에 의한 인슐린 분비만을 촉진하는 성질을 가지고 있어 이론적으로는 저혈당을 유발하지 않기 때문에 당뇨병이 없는 비만한 환자의 항비만제제로서의 유용성도 많은 관심을 받고 있다. 추후 더 많은 연구를 통하여 항비만 치료제로서의 역할도 정립될 수 있으리라 생각된다.
본 연구에서는 혈당 감소로 인한 식욕이나 에너지 섭취의 변화를 배제하기 위하여 적극적 대조군에서 설폰요소제를 사용하였고 이를 비교하였다. 그러나 실제 연구에서 liraglutide 사용 시 설폰요소제를 사용한 경우보다 더 많은 혈당의 감소를 초래하여 이러한 효과로 인한 에너지 대사의 변화를 완전히 배제하기는 힘든 것이 사실이다. 또한 비교적 적은 수의 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상연구로 결과를 일반적으로 확대 해석하기 힘든 점이 본 연구의 제한점이다. 그러나 제2형 당뇨병 환자에서 liraglutide 사용 시 체중 감소의 작용기전을 밝힌 논문으로 추후 대규모 연구의 초석이 될 수 있는 연구라 생각되며, 실제 임상 환경에서 체중 감소에 대한 이론적인 배경이 될 수 있으리라고 생각된다.
 
 
참고문헌
 
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