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이식의학에서 새로운 생물학적 표지자이자 치료적 목표로서의 미세소포

Microvesicles as novel biomarkers and therapeutic targets in transplantation medicine


Am J Transplant. 2012 Feb;12(2):289-97.

조홍래 울산대학교병원 외과 교수

요약

순환 미세소포(Microvesicles; MVs)의 신생 분야와 이식의학에서의 그들의 잠재적인 중요성에 초점을 맞추고 있다. 1)엑소좀을 포함한 순환 MVs의 구조, 구성 그리고 활성의 다른 방법 2)염증과 면역억제에서의 MVs의 잠재적인 기능뿐만 아니라 생리학 그리고 병리생리학에서의 MVs의 역할 3)MVs가 마이크로 RNAs를 포함하는 유전적 분자를 함유하고 있으며 세포간 정보전달에서 잠재적이고 근원적인 중요성을 포함 4)약물 대사/저항성에서의 MVs와 그들의 관계에 초점을 맞추고 있으며, 이식에 관련된 질병에서 약물로써 또는 약물 운반체로서의 MVs의 잠재적인 사용 엑소좀은 보통 크기 30-120 nm의 작은 입자이며 엔도좀에서 유래한다. 엔도좀이 원형질막 외부의 다양한 소포기관과 융합되고 난 후 엑소좀으로 방출된다. 이러한 방출은 세포골격의 활성화에 따라 달라지게 된다. 그러나 MV의 형성과 그들의 방출에 대한 정확한 메커니즘의 이해는 여전히 초보단계에 머물고 있다. MVs는 혈관 순환에서 동정되고, 다양한 많은 세포에서 방출될 수 있다. 순환 MVs에 대한 개별 세포의 기여에 대해 정확히 알 수 없고, 다른 자극과 질병에 의해 영향을 받을 수도 있지만 아마도 혈장에서 발견된 MVs의 가장 큰 비율은 내피와 순환하는 혈액 세포에서 유래되었을 것이다. MVs와 특히 엑소좀은 세포 간 상호교류에서 중요한 역할을 하고, 새로운 치료 방법의 대상으로 제안되고 있다.MVs가 다른 세포의 생물학에 영향을 미칠 수 있는 방법에는 여러 가지가 있다. 1) MVs는 표적 세포에 수용체 리간드를 옮길 수 있다. 예를 들어 종양세포는 MVs를 통해서 T세포로 FasL를 옮길 수 있고, 이는 T세포의 세포 자살과 이후 종양 세포의 면역 회피 메커니즘을 유도한다. 2 )MVs는 다른 세포내 단백질의 전송을 통해 표적세포를 조절한다. 예를 들어 내독소에 의해 활성화되는 단핵구는 MVs를 통해 평활근 세포로 caspase-1을 전달할 수 있고, 이는 세포자살을 유도한다. 3) MVs는 또한 직접적으로 표적세포를 자극할 수 있다. 활성화된 혈소판에서 유래된 MVs는 응고인자의 결집이나 결합을 위해 표면에 제공된다. 4) MVs는 세포간에 유전 정보를 전달 할 수 있다. 내피 전구 세포의 MVs는 alpha4와 beta1 integrins을 통해 내피세포를 인지할 수 있고 신생 혈관 형성을 유도한다. MVs는 염증과 면역억제 과정의 상호작용에 대해 관여됨이 보고되어 있다. 수지상 세포에서 파생된 MVs는 microglia에서 염증에 의해 매개된 NK-kappaB를 유도할 수 있다. T세포는 FasL 및 Apo2 리간드/TRAIL를 포함하는 MVs를 분비할 수 있다. 이러한 FasL를 포함하는 MVs는 림프구 세포자살을 유도하며 그 이후 항암 활성을 감소시킨다. 종양에서 유래된 MVs는 사람 조절 T세포에 영향을 주어, CD4(+)CD25(neg) T세포를 CD4(+)CD25(high)FOXP3(+) 조절 T세포로 변환시키고 이러한 조절 T세포는 면역억제를 유도한다. 또한 종양에서 유래한 MV는 활성화된 CD8(+) T세포의 신호전달과 증식을 억제하고 종양에 반응하는 tetramer(+)CD8(+) T세포를 포함하는 CD8(+) T세포의 세포자살을 유도한다. 면역에 대한 회피 메커니즘은 태반 생리학과 밀접한 관련이 있다. 태반은 태아와 모체 면역 사이에서 장벽 역할을 한다. 태반의 생리학적 면역학은 고체 장기이식에서의 면역학적 메커니즘의 이해에 있어 중요하다. 실제로 태반 유래 엑소좀은 모체의 면역 내성에서 새로운 면역 조절자로 설명되고 있다. 태반 엑소좀은 perforin으로 인한 세포 분해 경로에 영향을 주지 않고 체외 세포독성의 감소로 이어지는 NK, CD8(+)와 gamma-delta T세포에 NKG2D 수용체의 억제를 유도할 수 있다. 혈소판에서 분비된 MVs는 응고와 아테로마성 동맥경화증의 발달 모두에서 중요한 역할을 한다. 혈소판에서 파생된 MVs의 증가는 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중 및 말초 동맥 질환 환자에서 찾을 수 있다. MVs는 면역학과 염증에서 중요한 역할을 하지만, 장기 이식에서의 그들의 역할은 더 조사가 필요하다. Schuerholz는 MV 형성에 있어서 신장이식에서 이식 허혈의 영향을 조사하였다. 이 저자들은 감소된 혈소판 MV 형성이 이식 기능과 생존에 영향을 미칠 수 있는 혈소판의 전 활성화의 신호일 수 있다는 결론을 내렸다. 사람의 mast 세포로 생쥐의 exosomal RNA를 넣어준 연구에서 수여 세포에서 새로운 생쥐 단백질이 발견되었다. 이 연구에서 들어간 exosomal RNA가 다른 세포에 들어간 후 단백질로 번역될 수 있고 이는 변경된 세포 기능을 유도함을 제시 하였다. 엑소좀에서 마이크로RNA를 식별하는 연구에서는 혈액의 MVs에서 발현하는 마이크로RNA의 다수는 면역 기능의 조절뿐만 아니라 혈액세포의 세포 분화와 대사 경로를 조절할 것으로 예상하였다. 엑소좀의 마이크로RNA는 새로운 종양 biomarkers의 원천으로의 잠재성을 가지며, 악성과 비악성 세포 사이의 정보전달의 역할을 할 가능성이 있다. MVs는 병리생리학적 과정과 생리학적 과정 모두에서 다양한 역할을 하고 유전적인 정보뿐만 아니라 많은 단백질을 운반할 수 있기 때문에 약물 그리고/또는 약물 운반체로서 MVs의 사용은 매우 적합하다. 인위적으로 생산된 엑소좀은 형광이나 자기공명 이미지를 통해 생체 내/외에서 추적이 가능하고 항원 특이적 T세포의 활성화와 증식을 충분한 수준으로 유도할 수 있다. 또한 정제된 엑소좀은 외부유래의 마이크로 RNA와 함께 제공되어 정맥 주사를 통해 알츠하이머 질병에서 치료 표적인 BACE1을 표적으로 사용할 수 있다.진단을 위한 엑소좀과 MVs의 탐지는 이미 실현
가능한 반면, MVs나 엑소좀의 세포 생산의 이해와 약물로서의 MVs/엑소좀의 잠재적인 사용은 아직 초기단계에 머물러 있다. 미세소포는 면역학 및 염증 과정과 그 이후 이식 의학에서 중요한 역할을 한다. 그러나 이식 의학에서의 그들의 역할과 미래의 치료적 관련성은 더욱 연구가 필요하다. MVs에 의해 매개되는 세포간 정보전달에서 마이크로 RNA 유전자의 전달에 관련된 새로운 발견은 미래 치료의 새로운 관점을 열어준다. MVs의 사용은 약물치료에서 내재적인 운반체를 사용하는 방법을 나타내고 있기 때문에 약물로서 아주 적격이다. MVs는 (a)확실한 표적 세포에 직접적이고 (b)단백질뿐만 아니라 두 유전정보를 “제공” 할 수 있기 때문에, MVs의 사용은 미래의 표적 특이적 치료, 특히 이식의학을 위한 아주 명확한 방법으로 여겨진다.
 

논평

미세소포는 많은 연구에 의하여 체내의 다양한 세포에서 분비됨이 증명되었고, 이렇게 분비된 MVs는 혈액 내 존재하며 특히 종양 세포에 의해 많이 분비됨이 보고되고 있다. MVs는 RNA를 포함한 여러 유전 정보를 함유하고 있으며, 질병 검사 및 진단을 위한 표적인자로 사용될 수 있다. 본 리뷰에서는 MVs가 수지상 세포, T세포뿐만 아니라 종양세포에서 분비되고 이들 세포의 기능과 증식을 조절할 수 있음을 서술하였다. 또한 MVs가 면역학과 염증 분야에서 중요한 역할을 수행하고 다양한 질병 모델에서의 역할을 서술하였다. 그러나 본 리뷰의 저자들은 이러한 많은 연구가 이뤄지고 있음에도 실제 이식의학에서의 이들의 관련성과 치료적인 역할의 규명의 아직 초보적인 단계에 머물고 있음을 인식하고 이식의학 분야에서 MVs를 이용한 표적 특이적 치료에 접근할 수 있는 연구가 필요함을 제시하고 있다. 본 리뷰는 MVs가 질병의 진단 및 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 인식시키는데 의의를 가지고 있으며, 특히 이식의학에서 MVs를 적용한 미래 치료 방법의 발견을 기대해 본다.