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비만 쥐 대동맥궁 실험에서 exendin-4의 cAMP 또는 AMPK-eNOS 경로를 통한 내피세포 기능부전 개선 효과

Exendin-4 directly improves endothelial dysfunction in isolated aortas from obese rats through the cAMP or AMPK–eNOS pathways


diabets research and clinical practice. 2012;97:453–460

원종철  상계백병원 내분비내과

 

 

요약
 
목적 : 내피세포 기능부전은 인슐린 저항성/비만 등에서 동맥경화증의 조기 변화로 알려져 있다. 따라서, 이를 개선시킬 수 있는 약물요법은 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증의 고위험군에서 심혈관질환 발병을 예방하거나, 이미 발생된 병변의 진행을 호전시킬 수 있을 것이다. 최근에 알려진 당뇨병 치료제로서 GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 수용체 자극제나 유사체인 exendin-4는 혈당 강하 효과 외에 항염증 효과 또는 항동맥경화 효과가 있음이 보고되고 있는데, 본 연구에서는 고지방식이 비만 쥐 대동맥에서 exendin-4가 내피세포 기능부전을 호전시킬 수 있는지와 그 분자생물학적 기전을 알아보고자 하였다.
 
방법 : 대조군과 비만군의 Wistar 쥐에서 혈관 분절을 분리하여 조직 배양 후 exendin-4의 발현 여부를 측정하였고, 산화질소(NO)의 생성과 핵 전사인자인 kappa B의 발현 여부를 측정하였다. 비만 쥐의 대동맥(aortic rings)을 exendin-4와 함께 AMPK (AMP-activated protein kinase), adenylate cyclase, 그리고 산화질소합성 억제제들을 처치하였다.
 
결과 : 내피세포-의존적 혈관 확장의 최대값이 비만군에서 심하게 감소되어 있었고, exendin-4를 처치했을 경우 NO 치가 증가하며, 내피세포-의존적 혈관 확장이 증가하였고, NF-kB의 발현이 감소하였다. Exendin-4 내피세포-의존적 혈관 확장 효과는 특이적 억제제 처치 시에 감소하였다.
 
결론 : Exendin-4는 비만 쥐의 대동맥에서 내피세포-의존적 혈관 확장의 감소를 호전시켰으며, 이러한 효과는 AMPK-관련 신호전달체계를 활성화시키고, 내피세포의 NO 생성효소의 활성을 증가시킴으로써 발생할 수 있을 것으로 여겨진다.
 
 
논평
 
GLP-1은 포도당-의존적 인슐린 분비, 글루카곤 분비 억제 및 간의 포도당 신합성을 억제하는 기전을 통해 당뇨병 환자에서 체중 증가 없이 혈당을 개선시킬 수 있는 약제로 알려져 있다. 최근 몇몇 동물 및 사람을 대상으로 한 연구에서 GLP-1이 혈당 개선 효과와는 독립적으로 내피세포 기능부전을 호전시키고, 동맥경화 병변에서 혈관 확장능을 개선시키는 효과가 있음이 제시된 바 있다. 본 연구에서는 exendin-4가 비만 쥐의 대동맥에서 손상된 내피세포 기능부전을 직접적으로 호전시킬 수 있음을 보여주고 있다. Exendin-4의 혈관 보호 효과는 L-NAME, compound C, 그리고 20, 30-dideoxyadenosine에 의해 억제되었다. 본 실험을 통해 연구자들은 exendin-4로 인해 cAMP 생성 증가와 AMPK 활성화로 인한 NO 생성 증가와 eNOS (내피세포의 NO 생성효소)의 인산화 유도 및 NF-kB의 활성 억제 등을 통한 항염증 효과가 exendin-4의 혈관이상 호전의 기전이 될 수 있음을 보여주고 있다. 이는 비만한 당뇨병 환자에서 exendin-4를 기반으로 하는 항당뇨병 치료가 혈당 개선 효과 외에 혈관 기능 이상을 호전시킬 수 있는 가능성을 제시할 수 있는 연구 결과이다.