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면역관용의 B세포 유전자 지문과 조절 B세포의 연관

Matchmaking the B-cell signature of tolerance to regulatory B cells.


Am J Transplant. 2011 Dec;11(12):2555-60.

정준호 서울대학교병원 삼성암연구소 교수

요약

임상적으로 면역 관용을 확인하려면 면역억제제를 중단해야 하는데, 면역억제제를 중단할 경우에 장기 이식 후 면역 관용 상태로 성공적으로 이행한 일부 환자를 제외한 대부분의 환자에서 면역반응 재활성화와 동종이식편 거부반응이 유발되게 된다. 따라서 장기이식 관용에 대한 안전한 임상시험을 수행하기 위해서는 두 가지 조건이 꼭 필요하다. 첫 번째, 면역억제제를 투여하고 있는 도중에 면역억제제를 중단한 후 면역 관용이 유도될 가능성이 매우 큰 대상을 알아낼 수 있는 민감하고 신뢰할 수 있는 방법과, 두 번째, 면역 관용 상태의 성상과 안정성을 평가할 수 있는 비침습적인 수단이다. 최근 자연적으로 면역 관용 상태가 유도된 신장이식 수혜자의 말초 혈액의 유전자 발현 분석을 시행한 두 건의 연구에서 예상하지 못한 관찰 결과가 도출되었다. 면역억제제를 투여받고 있지 않으나 면역 관용 상태가 유도된 이식 수혜자의 혈액에서 풍부한 B세포와 B세포 전사체가 발견된 것이다. 최근 면역조절기능을 보유하고 있는 조절 B세포(Breg)의 서브그룹(subgroup)에 대한 관심이 집중되고 있으며, 신장이식 환자에서 면역 관용 유지에 조절 B세포가 결정적인 역할을 하고 있을 가능성이 제기되고 있다. 본 리뷰논문은 이러한 최근의 발견을 요약하고 조절 B세포와 장기이식 관용 유지의 상관관계를 추정하고 있다.
 

논평

성공적인 면역 관용을 위해서는 면역 관용 상태를 정확하게 진단하기 위한 비침습적인 방법과 면역 관용이 일어나기 쉬운 특성을 가지고 있는 환자들을 미리 진단할 수 있는 방법이 필요하다. 현재까지는 T세포가 급성 거부반응과 면역 관용 작용에 중요한 역할을 하리라고 생각되어 왔으나 최근 연구들을 통해 B세포도 면역 관용에 기여하고 있음이 밝혀지고 있다. Sagoo et al. 은 flow cytometric analysis를 통해 안정적인 면역억제(s-IS) 그룹에 비해 면역 관용 그룹에 속한 환자들의 혈액에서 B세포의 수가 증가되어 있는 것을 발견했으며 Newell et al.과 Pallier et al.은 면역 관용 상태 환자들의 혈액 속에 naïve B세포와 transitional B세포가 증가되어있고 기억 B세포는 감소되어있음을 확인하였다. 면역 관용 상태에서의 B세포의 역할에 대해 더 알아보기 위해 면역 관용 상태 환자들과 s-IS
환자들의 백혈구의 유전자 발현 분석이 이루어졌고 그 결과 면역 관용 상태 환자 그룹에서는 B세포에만 존재하는 항체 mRNA를 비롯한 B세포 유래 RNA들이 높은 농도로 존재함이 밝혀졌다. 특히 B세포에서 특이적으로 존재하는 membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 1(MS4A1), T-cell  leukemia/lymphoma 1a(TCL1a), signal transducing adaptor family member(1STAP1) 와 Fc receptor like(FCRL) 등이 면역 관용 상태 환자 그룹에서 상대적으로 증가되어 있음이 여러 연구에서 증명되었다. 이러한 결과는 면역 관용 환자 그룹의 B세포가 이식 후 면역학적인 방관 상태에 있는 것이 아니라 조절작용을 하는 물질들을 계속 생산하고 있음을 의미한다. 즉 조절 B세포가 면역 관용 작용에 큰 역할을 담당하고 있다고 예측되고 있다. B세포가 발현하는 IL-
10, TGFβ, 그리고 IFNγ가 면역 관용에 미치는 영향에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다. 면역 관용 현상에서의 B세포의 중요성에 대해서는 많은 증거들이 제시되고 있으나 아직 조절 B세포의 존재와 그 유전자 발현이 면역 관용 상태의 확정적 증거라고 단정적으로 이야기하기는 어렵다. 현재까지의 연구는 30-40명 정도의 면역 관용 상태 환자군 과 s-IS 환자군 코호트를 기초로 한 연구였다. 더 큰 코호트에서 면역 관용 환자 그룹 혈액에서의 B세포 증가 현상이 나타나는지 확인되어야 한다. 또한 신장이식과 간이식 등 여러 기관의 이식에서도 동일한 결과가 나타나는지도 확인되어야 한다. 면역 관용에서 B세포가 활발한 역할을 하고 있을 것으로 생각되지만 이에 대해 보다 정확한 유전자 발현 분석과 세포 성상 분석이 이루어져야 하며 특히 B세포가 발현하는 여러 물질 중 면역 관용 작용에 직접적으로 관여하는 물질들이 밝히고 이러한 물질의 작용 기전이 실험적으로 증명되어야 한다. 우리 사회가 고령화됨에 따라 신장이식과 간이식 등 동종 이식의 중요성은 그 어느 때보다도 강조되고 있다. 이에 따라 면역 억제제의 개발과 면역 관용 기전을 밝히는 연구의 중요성 또한 증대되고 있다. 면역 관용을 정확하게 진단할 수 있다면 보다 성공적이고 효율적인 이식을 진행할 수 있을 것으로 예측된다. 면역 관용의 비침습적인 진단을 위해서는 면역 관용의 유전자 발현 패턴을 밝히는 것이
필요하고, 이를 위한 혈액이나 소변을 이용한 진단법 개발이 필수적이다. 이러한 의미에서 면역 관용 집단의 혈액에서의 B세포 증가와 B세포 관련 물질의 과발현 현상을 밝혀낸 일련의 연구들은 그 효용성과 가치가 탁월하다고 할 수 있다.