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만성콩팥병 환자의 빈혈 교정을 위한 Peginesatide 용량 탐색 연구

Dose-finding study of peginesatide for anemia correction in chronic kidney disease patients


Clin J Am Soc Nephrol .2011;6:2579-86

임춘수 서울의대 보라매병원 신장내과 교수

배경 및 목적
Peginesatide는 PEG(polyethylene glycol)화한 peptide 기반의 합성 erythropoiesisstimulating agent(ESA)로 아직 개발과정 중에 있다. 연구자들은 139명의 비투석 만성콩팥병 환자군에서 신성 빈혈을 교정하는데 있어 이 약물의 효과와 안전성을 평가한 2상 임상 연구의 첫번째 결과를 보고한다.

연구 방법
아직 투석 단계에 이르지 않았으며 연구 약물 투여 전 최소 12주간 ESA 치료를 받지 않은 만성 콩팥병 환자를 10개의 코호트 중 1개에 순차적으로 배정하였다. 각 코호트별로 peginesatide의 시작 용량(체중에 기반하거나 혹은 절대 용량), 투여 경로(경정맥 혹은 피하주사), 그리고 투여 빈도(매 4주 혹은 2주)를 다르게 하였다.

연구 결과
모든 코호트에서 96%의 환자가 혈색소 상승의 효과를 보였다. 혈색소 증가면에서 용량-반응 연관성이 뚜렷하였다. 피하 혹은 경정맥 투여에서 상응하는 peginesatide 용량은 유사한 혈색소 상승을 보였다. 혈색소가 신속하게 상승하는 경우와 혈색소가 13 g/dl을 초과하는 경우는 매4주 요법에서보다 매2주 요법에서 빈번하게 일어나는 경향을 보였다. 매4주 요법군에서 최종 중간 용량의 범위는 0.019-0.043 mg/kg이었다. 모든 코호트에서 20%의 환자에서 심각한 부
작용(이 중 한명에서는 약물과의 관련성이 의심되는 심각한 부작용이 발생)이 보고되었고, 81%의 환자에서 부작용이 보고되었는데(이 중 11.5%는 약물과의 연관성이 의심됨) 이러한 것들은 만성콩팥병 환자군에서 일반적으로 관찰되는 것들이었다.

결 론
본 연구는 peginesatide가 비투석 만성콩팥병 환자에서 매4주 투여로 혈색소를 상승시키고 유지할 수 있음을 보여준다. Peptide 기반의 새로운 ESA인 peginesatide의 효과와 안전성을 확실하게 규명하기 위해서는 대규모 환자군을 대상으로 한 장기간 추적 연구가 필요하다.

논 평
만성콩팥병(chronic kidney disease, CKD) 환자에서 흔히 동반되는 신성 빈혈은 조혈호르몬인 erythropoietin의 부족이 가장 큰 원인이다. 이의 치료를 위해 ESA가 최초의 생물학적 제제로 개발되었는데, 1989년도에 epoetin alfa가 미국 FDA에 의하여 사용 허가가 난 이후로 신성 빈혈 치료제로 여러 ESA가 널리 사용되고 있다. 2001년도에는 작용시간이 더 긴 2세대 약물(darbepoetin alfa)이 허가되어 사용되고 있으며, 2007년도에는 이보다 더 작용시간이 긴 3세대 약물인 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta가 유럽에서 허가되어 국내에서도 사용되고 있다. 현재 epoetin alfa는 주 3회 사용이 기본이며, darbepoetin alfa는 매1-4주 1회, methoxy polyethylene glycol-epoetin beta는 매2주 혹은 매월 1회 사용하는 것이 허가되어 있다. 이러한 단백질 기반 물질들은 유전자 재조합 기술과 포유류 세포주를 이용하는 복잡한 제조 공정을 필요로 한다. 이러한 제품들은 모두 재조합 인간 erythropoietin(rhuEPO)에서 유래한 것으로 rhuEPO에 대한 면역 반응을 유발하여 이의 작용이 저해될 수 있는데, pure red cell anemia(PRCA)는 가장 심한 형태로 현재 시판중인 ESA에 모두 반응하지 않아 수혈로만 빈혈을 교정해야 하는 경우도 발생할 수 있다.이에 비하여 새로 개발되어 2012년 3월에 미국 FDA에 의하여 투석중인 환자의 신성 빈혈 치료제로 허가된 peginesatide는 기존의 단백질 기반 치료제와는 달리 PEG화한 peptide 기반의 합성 ESA로 제조공정이 훨씬 단순하다. 이는 rhuEPO와는 구조적 유사성이 없는 물질로 PEG와 공유결합으로 연결된 dimeric peptide이다. 분자량은 45.0-50.5 kDa이며 아미노산 배열이 rhuEPO와 전혀 달라 내인성 EPO나 rhuEPO와 면역학적으로 교차반응을 일으키지 않는다. 이러한 특성으로 인하여 PRCA 발생 위험이 낮으며, 단백질 기반 ESA에 의해 PRCA가 발생한 환
자 대부분에서 성공적으로 빈혈을 교정할 수 있었다. Peginesatide는 인간 EPO 수용체에 결합하여 이를 자극, 단백질 기반 ESA와 마찬가지로 인간 적혈구 전구물질의 증식과 분화를 촉진한다. 동물 실험에서 예측가능하게 용량에 상응하는 망상적혈구와 혈색소 증가 효과를 보인바 있으며, 본 2상 임상 연구에서 확인한 바와 같이 사람에서도 확실한 용량-반응 연관성을 보였고, 이전 연구에서 확인하였듯이 epoetin만큼 목표 혈색소치 유지에 효과적이었다. 이번에 미국 FDA에서는 단지 투석중인 성인 말기신부전 환자에서만 peginesatide(OmontysⓇ; Affymax사와 Takeda사에서 미국 출시)의 사용이 허가되었고, 아직 투석 단계에 이르지 않은 CKD 환자나 치료중인 암환자, CKD에 의하지 않은 빈혈 환자, 그리고 즉각적인 빈혈 교정이 필요하여 수혈이 요구되는 환자에서의 대용으로는 적응증을 받지 못하였다. 또한 그동안의 연구에서 peginesatide는 증상이나 신체 기능, 그리고 건강과 관련된 삶의 질 측면에서 유의한 개선 효과를 보이지 못하였다. 현재 미국에서는 methoxy polyethylene glycol-epoetin beta가 특허 침해 문제로 시판되지 못하고 있기 때문에 peginesatide가 유일하게 월 1회로 사용 가능한
ESA이며, 유럽에서도 허가 과정이 진행중이다. 이는 안정화제로 PEG chain을 포함하고 있기 때문에 분해효소로부터 보호가 되어 작용시간이 길어지고 주사 빈도를 줄일 수 있다. 지금까지 시행된 peginesatide 관련 임상 연구결과를 보면, peginesatide는 투석 전단계의 CKD 환자에서 알 수 없는 이유로 특정한 심혈관계 사건의 발생률과 사망률을 높였고, 암환자에서 사망률을 높이고 암의 진행이나 재발의 위험을 증가시켰다. 따라서 아직 투석에 이르지 않은 CKD 환자나 암환자에서는 적응증을 얻지 못하였다. 또한 조절되지 않는 고혈압 환자에서 사용해서는 안된다. 혈압이 잘 조절된 후에 peginesatide 사용을 시작해야 하며, 사용 중에 혈압이 상승하여 조절이 어려운 경우에는 용량을 줄이거나 중단하여야 한다. 본 약제의 사용에도 불구하고 혈색소 상승이 안되거나 중간에 효과가 소실되는 경우에는 그 원인을 찾아보아야 하는데, 특정 원인을 찾지 못하는 경우에는 peginesatide에 대한 항체 생성 유무를 평가하여야 한다. ESA의 개발로 투석 환자 및 투석 전단계 CKD 환자의 빈혈 조절이 용이해졌으며 수혈의 빈도가 현저히 감소하였다. 작용 시간이 긴 새로운 약제의 개발로 투약의 빈도도 줄일 수 있게 되었다. 이번에 소개한 peginesatide도 새로 개발된 약제로 신성 빈혈의 교정에 있어 매우 효과적임이 확인된 상태이지만, 아직 임상 데이터가 부족하여 투석 전단계의 CKD 환자에서는 안전성이 확보되어 있지 않다. 향후 본 약제를 이용한 대규모 임상연구가 진행되어야 이전에 시행된 연구들에서 제기된 안전성에 대한 의문이 해소될 것이며 치료 적응이 되는 환자군도 넓어질 수 있을 것이다.