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막성 신병증에 의한 난치성 신증후군 성인 환자에서 Tacrolimus를 사용하여 새로운 치료 효과를 기대할 수 있을까? : 전향적 다기관 임상 시험 결과

Outcomes of Tacrolimus Therapy in Adults With Refractory Membranous Nephrotic Syndrome: A Prospective, Multicenter Clinical Trial


Am J Med Sci. 2012 May 23. [Epub ahead of print]

최규헌 연세의대 세브란스병원 신장내과 교수

배경 및 목적
스테로이드와 다른 면역억제 치료에 불응하는 신증후군을 동반한 성인 난치성 원발성 막성 신병증에 대한 치료는 중요한 도전 과제가 될 수 있다. 저자들은 기대되는 치료제로서 Tacrolimus(TAC)의 효과와 안전성을 조사하였다.

연구 방법
2006년부터 2008년까지 9개 신장학 센터에서 전향적 다기관 연구로 시행되었으며 14명의 환자가 등록되었다. Prednisone과 함께 TAC 0.05 mg/kg/d의 용량으로 시작하여 첫 6개월 동안은 최저 혈중 농도 5~10 ng/mL를 유지할 수 있도록 용량 조절하여 투여하였고, 이후 6개월간은 4~6 ng/mL로 낮추어 유지하도록 투여하였다. 일차 종료점은 완전 또는 부분 관해로 하였으며, 이차 종료점은 재발, 임상 지표들의 변화와 부작용들을 포함하였다.

연구 결과
12개월 후 완전 관해는 35.7% 그리고 부분 관해는 42.9%의 환자에서 도달하여 총 78.6%의 반응률을 얻었다. 단백뇨, 혈청 알부민, 콜레스테롤, 트리글리세라이드와 저밀도 지단백도 의의있게 호전되었다(각각, p<0.001, p<0.001, p=0.002, p=0.01, p=0.004). 단백뇨와 혈청 알부민은 치료 1달 만에도 의의 있게 호전되었다(각각, 42.0%±13.2%, p=0.02; 15.2%±4.5%, p=0.01). 추적 6개월 동안 1명의 환자에서 재발하였으며, 부작용은 감염 2예와 고혈당증, 수전
증, 급사(약과 무관한) 그리고 설사가 각 1예씩 발생하였다.

결 론
TAC와 prednisone의 병용 치료는 스테로이드와 일반 면역억제제-저항성 막성 신병증에 의한 신증후군 환자에서 좋은 안전성을 보이는 대안적 치료 선택이 될 수 있을 것이다. 그러나 이번 임상시험에서 대상 환자수가 적었기에 더 많은 환자와 보다 장기간 추적 관찰하는 추가 연구가 필요하다.

논 평
막성 신병증은 성인 신증후군의 가장 흔한 사구체 질환이며, 일반적으로, 완치, 호전과 악화가 반복되는 단백뇨나 신증후군, 또는 만성신부전의 3가지 임상 경과를 보인다. 치료는 레닌안지오 텐신 차단제를 포함한 보전적 치료와 함께 면역억제 치료가 고려되는데, 최근에는 심한 단백뇨를 비롯한 신기능 저하의 위험이 높은 경우에 면역억제 치료가 적극 권고되는 경향이다. 면역억제 치료는 20년 이상 전부터 스테로이드를 주축으로 세포독성 약제인 cyclophosphamide, chlorambucil의 병합 치료에서 cyclosporine, mycophenolate mofetil에 이르기까지 다양하게 시도되어 왔으나, 약 30%의 환자는 이러한 치료에도 불구하고 호전을 보이지 않으며, 특히 지속적으로 신증후군을 보일 경우 말기신부전과 신증후군의 합병증 발생의 위험이 매우 높은 것으로 알려져 있다. 반면에 이들 환자들에서 추가적인 치료에 대한 연구는 거의 없었다.Chen 등은 이번 연구에서 한 차례 면역억제 치료를 받았으나 호전을 보이지 않는 신증후군 환자들을 대상으로 TAC와 prednisone 병용 치료 임상 결과를 발표하였다. 1년간의 투여로 42.9%의 완전 관해율을 얻었으며, 부분 관해를 포함하여 78.6%의 높은 반응률을 보였다. 지질치 등 임상 지표들도 호전을 보였는데, 특히 단백뇨, 혈청 알부민치는 치료 1개월부터 개선을 보여 비교적 조기에 단백뇨 감소를 기대할 수 있음을 제시하였다.
막성 신병증에서 TAC 치료에 대한 연구는 대부분 일차 치료로 2007년 이후 최근까지 기존의 면역억제 치료와 유사하거나 다소 우월한 정도로 보고된 바 있다. Chen 등의 연구는 무엇보다 기존 알려진 면역억제 치료에 반응하지 않았던 환자들에서의 효과란 점에서 임상적 의의가 높다. 일반적으로 면역억제 치료의 경우 부작용을 고려하여 반복 또는 추가적 치료가 어려운데 이번 연구는 1년 동안의 투여로 긍정적 결과와 더불어 심하지 않은 부작용을 보여 더욱 의의가 있다.이번 연구의 TAC 혈중 농도는 초기에는 5-10 ng/mL로 타 연구와 같으나 유지 농도는 4-6 ng/mL로 다소 높게 유지되었고, 스테로이드는 10 mg까지 감량하여 1년간 유지하였다. 부작용은 상기도 감염이 2예로 가장 많았고, 약과 무관한 사망이 1예 있었다. 제한점으로는 대상 환자들이 대조군 없이 14명으로 적었고, 여성이 2/3이상, 젊은 연령(평균 38세), 모두 정상 신기능이었다는 점과 추적 기간이 1년으로 짧았다는 점을 들 수 있다.TAC의 우월한 항단백뇨 효과의 기전은 다양할 것으로 추정되는데 우선적으로 사구체내 혈역학적 변화를 유발하여 단백 투과도를 낮추는 것으로 설명된다. 또한 족세포와 관련해서 세포내 synaptopodin의 안정적 유지와 NFAT 활동도의 억제, 그리고 막단백 양이온 통로 6을 통한 단백뇨의 감소 등이 기여할 것으로 추정된다. 결론적으로 TAC와 스테로이드 병용 치료가 기존의 면역억제 치료에 반응하지 않는 불응성 막성 신증후군 환자에서 추가적으로 시도해 볼 수 있는 새로운 치료로 고려해 볼 수 있으며, 향후 보다 많은 환자를 대상으로 한 장기간의 연구 결과가 기대된다.