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동종이식편 거부반응과 면역관용에서 염증성 싸이토카인 IL-6의 중요한 역할

Critical role of proinflammatory cytokine IL-6 in allograft rejection and tolerance


Am J Transplant. 2012 Jan;12(1):90-101.

양재석 서울대학교병원 장기이식센터 교수

배경 및 연구 방법

염증성 싸이토카인 IL-6는 T세포의 분화 조절, 특히 Th17과 조절 T세포의 발달에 중요한 역할을 한다. 동종이식편 거부반응의 조절과 관용에서 IL-6의 기능을 알아보기 위하여 BALB/c 심장이식편을 정상 및 IL-6 결핍 C57BL/6 마우스에게 이식하였다.

연구 결과 및 결론

저자들은 치료하지 않은 정상 마우스의 동종이식편 거부반응에서 IL-6와 IFN-γ의 생산이 증가됨을 관찰하였다. IL-6 결핍 마우스에서는 정상 마우스 대조군에 비해 IFN-γ 생산이 더 높아, 동종이식편 거부반응에서 IL-6의 생산이 Th1/Th2 균형에 영향을 미침을 시사하였다. CTLA4-Ig에 의한 CD28-B7 차단이 정상   C57BL/6 마우스에서는 IFN-γ의 생산은 억제하였으나, IL-6의 생산에는 관여하지 않았다. MHC가 완전 불일치하는 BALB/c 심장이식에서, 정상 C57BL/6 마우스는 CTLA4-Ig로 치료하여도 거부반응을 나타냈으나, IL-6 결핍 마우스는 거부반응이 일어나지 않았다. 동종이식편 수용은 공통촉진 분자(costimulatory molecule)의 차단과 IL-6 결핍의 병합 효능에 의한 것으로 보이며, 이는 효과기 세포의 분화를 억제하였고 조절 T세포의 이식편으로의 이동을 촉진하였다. 이상의 자료는 IL-6나 그 신호전달경로의 차단이 Th1 반응 억제제와 병합할 경우, 이식편 수용을 촉진하는 시너지 효과를 거둘 수 있음을 시사하고 있다. 그러므로, IL-6 억제 치료가 동종이식편 수용과 면역관용을 촉진하기 위한 공통촉진 차단 기반 치료전략의 중요한 부분을 차지할 것이다.

논평

IL-6는 Th17 분화를 촉진하고 면역조절 T세포 분화를 억제하는데 관여하는 중요한 염증성 싸이토카인이다. 그러나, 동종이식편 거부반응에서 IL-6의 역할은 아직 충분히 연구되지 못했었다. 본 연구는 IL-6 차단이 IFN-γ 생산 등 Th1 반응을 억제하는 CTLA4-Ig와 결합되었을 때, 효과기 세포로의 분화를 억제하고 Treg의 이식편으로의 이동을 촉진함으로써 면역관용 유도에 기여함을 밝혔다. IL-6 결핍 단독은 동종심장이식편 생존율에 유의한 영향을 미치지 못하였다. 생존율 이외에 각 세포군과 싸이토카인에 대한 IL-6의 영향을 살펴본 결과, 말초혈액에서 CD8 효과기/기억세포군은 감소되었으나, 면역조절 T세포에도 유의한 영향을 미치지 못하였다. 그러나, 심장이식편에서 면역조절 T세포는 유의하게 증가되었다. 또한, IL-6 결핍 마우스에서 IFN-γ의 생산이 증가함으로써, IL-6 결핍이 Th1 반응을 증가시켰음을 알 수 있었다. 한편, IL-6에 의해 분화가 촉진되는 Th17 세포군에는 영향이 없어 IL-6가 Th17과 무관하게 이식편에 영향을 줄 수 있는 가능성이 엿보였다. 요약하면, 이 결과들은 IL-6 차단이 CD8 효과기/기억세포군으로의 분화를 억제하고, 면역조절 T세포군의 이식편으로 이동을 촉진함으로써 거부반응 억제에 기여할 수 있으나, IFN-γ 생산을 증가시킴으로써 그 효능이 상쇄된다는 것을 시사해 준다. 한편, CTLA-4Ig 치료는 정상대조군 마우스나 IL-6 결핍 마우스에서 모두 CD4+ T세포의 IFN-γ 생산을 억제하였고, IL-6 마우스에서 CD8+ T세포의 IFN-γ의 생산을 억제하였다. 그러나, CTLA4-Ig는 IL-6의 생산은 억제하지 못하였다. 따라서, IL-6 차단에 CTLA4-Ig를 병용할 경우 IL-6 차단에 따른 IFN-γ 생산 증가를 효과적으로 차단함으로써, 결과적으로 major mismatch에서의 동종심장이식편 면역관용 유도를 할 수 있었다. 이는 IL-6 결핍 마우스뿐만 아니라, 외부에서 IL-6 차단 항체를 주사했을 때에도 같은 결과를 얻음으로써 뒷받침되었다.
본 논문은 IL-6가 Th17 세포 분화와 무관하게, CD8 효과기/기억세포 분화와 면역조절 T세포 억제를 통해 IFN-γ와 함께 동종이식거부반응에 중요한 싸이토카인이라는 것을 밝혀 주었다. 아울러, innate immunity의 활성화에 의해 문제가 되는 이식 직후에 스테로이드 중단이 문제가 될 수 있기 때문에, 이를 해결하기 위한 IL-6 blocking 항체 치료의 유용성도 제시하였다.