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당뇨병, metformin, 그리고 암 발생간의 상관관계에 대한 벨기에 일차 의료기관의 연구

Relation between diabetes, metformin treatment and the occurrence of malignancies in a Belgian primary care setting


diabets research and clinical practice. 2012;97:331–336

정인경  강동경희대병원 내분비내과

 

 

요약
 
배경 : 제2형 당뇨병 환자에서 암의 발생률이 높다는 연구 결과가 전 세계적으로 많이 보고되고 있다. 또한 최근에는 당뇨병 약제 중 metformin이 암의 발생을 예방한다는 결과들도 보고되고 있다.
 
목적 : 본 연구는 벨기에 일차 의료기관의 환자들을 대상으로 제2형 당뇨병 환자의 metformin 치료 여부와 악성 종양 발생간의 관련성을 조사하고자 하였다.
 
연구 설계 : 후향적 코호트 연구이며, Intego 자료에 근거를 두었으며, 벨기에의 일반 진료에 근거한 유병률 registry에서 시행된 것으로, 1994년부터 2008년까지 90명의 일반 의사와 1.5백만 명 환자-년을 대상으로 조사하였다.
 
방법 : 제2형 당뇨병의 유무에 따라 악성 종양의 발생을 비교하기 위해 cox proportional hazard analysis 방법을 사용하였고, 당뇨병 환자 중에서 다양한 당뇨병 약제에 따른 악성 종양 발생 여부를 조사하였다.
 
결과 : 암의 발생은 나이, 성별, 체중에 대해 보정한 후, 제2형 당뇨병 환자에서 당뇨병이 없는 사람에 비해 유의하게 높았다(HR = 1.84; 95% CI 5 1.51~2.24). Metformin뿐만 아니라 다른 당뇨병 약제 모두는 식사요법만 하는 경우에 비해 암 발생 위험을 낮추었으며(HR = 0.24, 0.22), 이는 남성에서만 유의한 차이를 보였다.
 
결론 : 벨기에의 일차 의료기관 환경에서 당뇨병 동반 시 당뇨병이 없는 사람에 비해 높은 암 유병률을 보였다. 게다가, 당뇨병을 동반한 남성에 있어서 metformin뿐만 아니라 다른 당뇨병 약제들도 암의 발생 위험을 낮추는 것과 관련이 있었다.
 
 
 
논평
 
최근 10년 동안 제2형 당뇨병 환자에서 간암, 췌장암, 자궁내막암, 유방암, 대장암, 방광암, 그리고 비호츠킨성 림프암의 상대적 HR이 1.2~2.5까지 높게 보고되고 있다. 또한 metformin이 암 발생 위험을 줄일 수 있다는 결과들도 있었다.
본 연구에서는 당뇨병 환자에서 당뇨병이 없는 사람에 비해 암 발생률이 높음을 확인하였다. 또한 metformin이나 다른 당뇨병 약제를 복용 중인 남성은 식사요법만 하는 여성 당뇨병 환자에 비해 4배나 암 발생률이 낮았다. 이전의 다른 연구들은 metformin이 암 발생을 낮추지만, 설폰요소제나 인슐린 치료가 암 발생률을 높일 지 모른다는 연구들이 있었으나, 최근에는 그렇지 않다는 연구들이 나오고 있고, 본 연구 역시도 metformin 이외의 다른 당뇨병 약제들도 암 발생을 낮춘다는 결과를 보였다. 하지만 아직 그 기전에 대해서는 더 연구가 필요하다. 또한 본 연구에서 연구 시작 시 기저 당화혈색소(HbA1c) 수치는 암 발생을 예측하지는 못했다. 본 연구의 한계점은 환자들이 Intego registry에 등록된 시점이 치료 시작으로 되어 있어서, 그 이전에 투여된 약제나 치료 기간을 정확히 알 수는 없다. 하지만 Intego의 암에 대한 자료는 전향적 방식으로 바이어스(bias) 없이 잘 정리되어 있어 벨기에 사람의 암 유병률에 있어서는 정확한 자료를 제공하므로 당뇨병 환자의 암 발생에 대해서도 매우 도움이 되는 자료라고 할 수 있다.
아직까지 당뇨병 환자에서 왜 암의 발생이 높은지, 그리고 metformin 치료 시 암 발생이 왜 낮아지는 지에 대해서 명확한 기전을 알 수는 없으나, 인슐린 자체가 세포증식 효과가 있기 때문에 인슐린 저항성과 고인슐린혈증이 암 발생에 관여할 것이라는 가설이 있고, metformin은 인슐린 저항성을 개선시키고, AMPK (AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜서 암 억제 유전자인 LKB1 (liver kinase B1)을 증가시킴으로써 암 발생을 줄일 것이라는 실험실적 증거들이 그 가설을 뒷받침하고 있다.
 
 
참고문헌
 
1. Taubes G. Cancer research. Cancer prevention with a diabetes pill? Science. 2012;335:29.
2. Bo S, Benso A, Durazzo M, Ghigo E. Does use of metformin protect against cancer in Type 2 diabetes mellitus? J Endocrinol Invest. 2012;35:231-5.
3. Soranna D, Scotti L, Zambon A, et al. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis. Oncologist. 2012;17:813-22.
4. Xiao X, He Q, Lu C, et al. Metformin impairs the growth of liver kinase B1-intact cervical cancer cells. Gynecol Oncol. 2012;127:249-55.