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다제내성 결핵 치료제로서의 linezolid

Linezolid for multidrug-resistant tuberculosis


Lancet Infect Dis 2012 Jul;12(7):502-3

최상호 울산대학교 의과대학 감염내과 교수

Comment

Linezolid는 실험실에서의 초기 살균능(early bactericidal activity)이 중등도(moderate) 정도로 평가되고,1 동물실험에서 제한된 활성을 보였음에도 불구하고,2 실제 임상에서 fluoroquinolone 내성 다제내성 결핵(multidrug-resistant tuberculosis)과 광범위 약제내성 결핵(extensively drugresistant
tuberculosis)의 치료에 사용되고 있다.3-6 Singla 등은 16명의 광범위 약제내성 결핵 환자와 13명의 fluoroquinolone 내성 다제내성 결핵 환자에서 linezolid 600 mg을 하루 1~2회 사용한 결과를 보고하였는데,7 90%의 환자에서 객담 결핵 도말 및 배양 검사가 음전되었고 중간분석에서 72%의 환자에서 치료반응이 좋았다. 이에 연구자들은 치료 실패 병력이 있는 인도의 다제내성 결핵 환자에게 linezolid는 효과적이고 저렴하며 상당히 안전한 약제라고 주장하였다. 이번 연구 결과는 기존의 2개의 연구에서의 보고와 상당 부분 유사하지만,3,4 이번 연구 결과를 해석하는데 주의를 요한다. 그 이유는, 이번 연구 결과는 대조군이 없는 작은 규모의 연구이고, 중간 결과이며, 사용한 약품도 질을 확인할 방법이 없고, 약제복용률에 대한 결과도 없기 때문이다. Linezolid에 내성인 결핵균은 이미 출현한 바가 있고,8 다제내성 결핵 치료 시의 적정용량도 알려져 있지 않다. 대조군이 없는 산발적인 연구 결과를 그대로 받아들이는 것은 상당히 위험한 일이다.
항결핵치료가 도입된 이래 약제내성의 문제는 줄곧 효과적인 항결핵치료의 걸림돌이 되어 왔다. Streptomycin 단독 치료의 실패 경험은 약제내성의 출현을 예방하고 적절한 치료를 위해서는 병합치료가 필수적임을 알려주었다. Linezolid 내성결핵이 출현한 것은 다른 약제내성과 마찬가지로, 안정적이지 못한 약제의 공급, 예측할 수 없는 약물 흡수율, 부적절한 처방, 불규칙한 약제의 복용 등 결국 사람이 만들어낸 문제이다.9 다제내성 결핵의 치료 시의 linezolid 사용이 충분히 효과적이지 못하면 결국엔 내성균주가 쉽고 빠르게 출현할 것이다. 게다가 linezolid를 오래 사용하게 되면 심각한 부작용들이 발생할 수 있고,10 이러한 부작용 때문에 자주 치료를 중단하게 되면 이는 곧 치료실패로 이어질 수 있다. 개인에서의 치료실패도 문제지만 linezolid와 다른 2차 약제들에 대해 내성이 발생하면 이는 다른 사람들에게 전파될 위험도 있다. 환자가 약을 잘 복용할지 예측할 수가 없다는 점과 부작용이 발생하면 치료중단의 위험이 증가한다는 점을 고려할 때11 두 가지 점이 중
요하다. 하나는 직접적으로 약 복용을 치료자가 직접 관찰하는 것이고(directly observed treatment), 하나는 linezolid와 새로 개발된 fluoroquinolone이나 주사로 사용하는 2차 약제들에 대한 약제 감수성 검사를 할 수 있는 믿을만한 시설을 확보하는 것이다.12 또한 약물이 국제적으로 인정받는 표준적인 방법으로 제조되고 있는지 확인하는 것이 필요하다. 유용한 약제들의 가격이 너무 비쌀 경우 가격을 정부가 부담하는 등의 결핵퇴치를 위한 정책적인 지원도 도움이 될 수 있다.
다제내성 결핵의 치료를 위해 다양한 용량의 linezolid가 사용되어 왔고 아직까지 적정용량이 얼마인지는 알려져 있지 않다. 600 mg을 하루 두 번씩 2~4주 이상 복용하는 경우 가역적인 골수억제가 발생하고13 말초신경병변 발생의 빈도가 증가한다.14 한 작은 규모의 후향적 연구 결과에 의하면 600 mg을 하루 한 번 복용하는 것은 두 번 복용하는 것과 효능은 비슷하면서 부작용은 훨씬 적다(p=0.0004).4 Linezolid 600 mg을 하루 한 번 복용하는 것에도 부작용이 발생하는 경우 300 mg을 하루 한 번 복용한 경우에도 배양음전율이 높다는 보고가 있기는 하지만,5 실제 완치율이 어떨지와 내성획득 가능성에 대해서는 좀 더 연구가 필요하다.15 Linezolid 300 mg을 하루 한 번 복용할 경우 말초신경병증 발생의 위험이 감소하는지에 대해서는 아무 자료가 없다.5,15 15명의 다제내성 결핵 환자들을 대상으로 linezolid 1,200 mg을 투여했던 한 보고에서는 실제 주요 부작용 발생률은 매우 낮았다.16 7명의 광범위 내성 결핵 환자들을 대상으로 일주일에 3번씩linezolid1,200 mg을 투여한 경우17 미토콘드리아의 단백합성을 저해하는 약물농도 이하로 유지되는 시간을 증가시킴으로써 말초신경병증의 발생이 감소할 수도 있다는 보고가 있기도하다.18
요약하면, 특허권에 구속을 받지 않으면서 저렴한 가격으로 linezolid를 쉽게 사용하는 것이 전 세계적으로 당면하고 있는 약제내성 결핵의 해결책인 것 같지는 않다.
세심한 계획과 충실한 보건행정의 뒷받침 없이 무분별하게 linezolid를 사용하게 된다면 이는 다른 유용한 약제까지도 동시에 잃게 할 가능성이 크고, 어정쩡한 치료는 결국 완치되지 못하는 환자비율을 증가시킬 것이다. 아직까지 실험적이라고 할 수 있는 약제를 다제내성 결핵 환자라고 하여 무분별하게 사용하게 되면 내성발현이 증가되어 결국엔 지역사회에서 약제내성균의 전파가 증가하는 결과를 초래할 것이다.

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