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급성골수백혈병 또는 골수형성이상증후군으로 새로이 진단받은 환자들에서 vorinostat와 idarubicin/cytarabine 병합치료에 대한 2상 임상시험

Phase II trial of vorinostat with idarubicin and cytarabine for patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome.


J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2204-10.

이제환 울산대학교 의과대학 서울아산병원 혈액내과 교수

요약: 

 

목적_본 연구는 급성골수백혈병 또는 골수형성이상증후군을 가진 환자들에서 히스톤탈아세틸효소(HDAC: histone deacetylase) 억제제인 vorinostat와 idarubicin 및 ara-C(cytarabine)를 병합하는 치료의 안전성과 효능을 평가하기 위함이다.
환자 및 방법_급성골수백혈병 또는 고위험군의 골수형성이상증후군으로 진단받고 이에 대한 치료를 받지 않은 15-65세 환자들로써, 적절한 장기기능을 가지고 있으면서 core-binding factor의 이상이 없는 경우에 본 임상시험의 등록 가능 피험자가 되었다. 관해유도요법은 다음과 같았다: vorinostat 500 mg을 3일 동안(제 1-3일) 하루 세 번 경구투여, idarubicin 12 mg/m2를 하루 한 번씩 3일 동안(제 4-6일) 정맥주사, cytarabine 1.5 g/m2를 매일 3-4일 동안(제 4-7일) 지속정맥주입. 관해에 도달한 환자들은 5주기의 공고요법을 받고 vorinostat 단독요법으로 최대 12개월까지 유지요법을 받을 수 있었다. 본 임상시험은 과도한 독성이 발생하거나 무사건생존율(EFS: event-free survival)이 28주 이상일 가능성이 낮은 경우에 조기 중단할 수 있도록 계획되어 있었다.
연구 결과_이전 치료 후 재발한 3명의 환자를 이용하여 run-in phase 시행하였으며, 이후 75명의 환자가 치료를 받았다. 나이의 중앙값은 52세(범위, 19-65세)였고, 29명의 환자(39%)가 세포유전학적으로 정상이었으며, 11명(15%)은 FLT-3 internal tandem duplication(ITD)을 가지고
있었다. Vorinostat와 연관된 과도한 독성은 관찰되지 않았다. 관해유도요법 기간 중의 사망률은 4%였다. 전체반응률(ORR: overall response rate)은 완전반응(CR: complete response) 76%와 CR with incomplete platelet recovery 9%를 포함하여 85%였다. ORR은 정상핵형을 가진 환자에서 93%, FLT-3 ITD를 가진 환자에서 100%였다. 치료 제3일에 NRF2와 CYBB의 수준이 2배 넘게 상승된 경우에 좀 더 긴 생존기간과 연관이 있었다.
결론_Vorinostat를 idarubicin 및 cytarabine과 병합하는 치료는 급성골수백혈병에서 안전하고 효과적이다.
 
논평: Vorinostat는 HDAC 억제제로, 급성골수백혈병에서 단독 약제로 제한적이지만 효과를 보이며, 미국에서는 cutaneous T-cell lymphoma의 치료제로 승인을 받았다. 이전 연구에서 vorinostat가 DNA topoisomerase II 억제제와 상승작용을 보이며, 제 1상 임상시험에서 idarubicin/
cytarabine(IA) 요법과 vorinostat의 병합요법의 안전성이 입증됨에 따라 본 2상 시험을 통하여 IA 요법에 vorinostat를 병합하였을 때 급성골수백혈병의 치료 결과를 향상시킬 수 있는지를 확인해 보고자 하였다. 비교적 나쁜 예후가 예상되는 환자들을 대상으로 하였음을 고려할 때 ORR(85%)은
높은 편이었다. 더욱이 FLT-3 ITD를 가진 환자에서 높은 반응률을 보인 것은 추후 좀 더 많은 환자들을 대상으로 확인해 볼 필요가 있다. -5/-7의 염색체 변화를 가진 환자들은 낮은 ORR(64%)과 EFS(14주)를 보였다. 치료 후 histone acetylation은 30%의 환자에서만 관찰되었는데, 저자들이 검사
방법에 문제가 있을 것이라고 추론하고 있다. 저자들은 또한 autophage 표지자인 beclin, 항암제 내성 표지자인 TIMP1/IL-6/MMP9, HDAC 억제제에 대한 내성과 연관된 reactive oxygene species 경로 표지자인 NRF2/CYBB/FOXO3/SOD1/SOD2/GST-Pi 등을 조사하였는데, transcription factor인 NRF2와 CYBB의 수준이 치료 후 증가하는 것이 좀 더 긴 생존기간과 연관되어 있었다. 이에 대하여는 추후 관심을 가지고 살펴볼 필요가 있다. 본 연구는 3상 임상시험이 아니기 때문에 아직 IA 요법에 vorinostat를 병합하는 것이 급성골수백혈병 환자들의 임상 경과를 향상시킬 수 있을 것이라는 단정을 할 수는 없다.
 
참고문헌
  1. Garcia-Manero G, Yang H, Bueso-Ramos C, et al. Phase 1 study of the histone deacetylase inhibitor vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) in patients with advanced leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1060-6.